Klinische farmacologie en toxicologie - Minor
———————————————————————————————————————————
Algemeen
Een geneesmiddel bevat een of meerdere werkzame sto en, geproduceerd met de intentie om
een therapeutisch e ect teweeg te brengen. De behandeling van een patiënt met medicijnen
noemen we de farmacotherapie. In de farmacologie onderscheiden we twee grote begrippen:
- Farmacodynamiek: Wat doet het geneesmiddel met lichaam? Je kijkt hierbij naar het
werkingsmechanisme van het medicijn.
- Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met het geneesmiddel? Dit omvat de processen die het
geneesmiddel in het lichaam ondergaat. Deze processen zijn onder te verdelen in ADME:
absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie.
Om het onderscheid tussen farmacodynamiek en -kinetiek te onthouden, kan worden gedacht aan
vliegtuigmaatschappij KLM. Kinetiek omvat wat het lichaam met een medicijn doet.
De farmacologie in zijn geheel kan onder worden verdeeld in drie fasen:
1. De farmaceutische fase: Dit is het tijdsverloop dat nodig is voor het beschikbaar komen van
het geneesmiddel uit de toedieningsvorm voor opname in de bloedbaan. Hoe valt het medicijn
na innemen uiteen, hoe wordt de stof toegediend, etc.
2. Farmacokinetiek: ADME
3. Farmacodynamiek: De werkingsprocessen van het medicijn in het lichaam.
Als in een gra ek de concentratie van een medicijn in het lichaam wordt uitgezet tegen de tijd,
dan is de maximale hoogte in de gra ek de maximale concentratie van het medicijn in het lichaam
(Cmax). De tijd waarop Cmax bereikt wordt noemen we Tmax. Het oppervlak onder de gra ek is
de totale blootstelling aan het medicijn. De therapeutische breedte of therapeutic window van een
geneesmiddel is het verschil tussen een net e ectieve dosering en een net niet toxische dosering.
Het is een gebied tussen twee grenzen waarin de concentratie van een farmacon moet zitten.
We speken van farmacodynamische interactie wanneer toediening van een geneesmiddel (A) de
werking van een ander middel (B) verandert, door beïnvloeding van de farmacon-
receptorinteractie zonder dat de concentratie van B op de plaats van inwerking is veranderd. Een
voorbeeld hiervan is antagonisme. Bij een farmacokinetische interactie is de concentratie van B
ter hoogte van de receptoren veranderd onder invloed van A. Het tweede middel beïnvloedt dus
de processen van ADME, bijvoorbeeld door inductie van een enzym.
1
fi ff fi ff ff fi
, Absorptie
Absorptie is de opname van het geneesmiddel in de bloedcirculatie. Afhankelijk van hoeveel stof
er uit het geneesmiddel vrijkomt en hoeveel stof uiteindelijk door het lichaam de bloedcirculatie
bereikt. De concentratie, en dus de absorptie, van een geneesmiddel wordt altijd gemeten in het
arteriële bloed.
Om geabsorbeerd te worden, moet het medicijn door een celmembraan kunnen reizen. Voor het
eerst door het celmembraan van de darmcellen, de enterocyten. Di usie is voor de meeste
farmaca de belangrijkste opnameroute. Niet polaire, in enige mate lipo ele sto en kunnen via
di usie passeren doordat de sto en ook oplosbaar zijn in de fosfolipidelaag die het celmembraan
vormt. Sterk wateroplosbare moleculen kunnen deze route niet volgen, vanwege de slechte
oplosbaarheid in de lipide celmembranen. Toch kunnen deze moleculen worden geabsorbeerd,
bijvoorbeeld als de moleculen substraat zijn van bepaalde transporteiwitten (carriers) of wanneer
ze klein genoeg zijn om door aquaporines (waterkanalen in het celmembraan) te passeren.
Wanneer een geneesmiddel zelf niet lipo el genoeg is, wordt van het molecuul soms een
zogenaamde pro-drug gemaakt die wel voldoende lipo el is om te worden opgenomen. In het
lichaam wordt de pro-drug dan omgezet in de actieve stof.
Geneesmiddelen die oraal worden ingenomen, worden hoofdzakelijk in de darmen opgenomen.
Deze medicijnen gaan daarom eerst via de poortader naar de lever. Via deze weg van absorptie
duurt het daarom even voordat Cmax en Tmax bereikt worden. De absorptie van een
geneesmiddel via een drankje of een suspensie, verloopt sneller dan de absorptie met een tablet.
Bij een suspensie zitten er kleine bolletjes van een geneesmiddel die nog niet opgelost zijn in een
vloeistof.
Toediening van geneesmiddelen anders dan via het maagdarmkanaal worden ook wel parenterale
toedieningsroutes genoemd. Denk hierbij aan intraveneuze, intramusculaire en subcutane
toediening van farmaca. Medicijnen die intraveneus worden toegediend, komen veel sneller in het
arterieel bloed. De Tmax wordt al snel na toediening bereikt bij bijvoorbeeld een injectie. De Cmax
is ook hoger in vergelijk met een orale toediening bij eenzelfde dosis. Geïnhaleerde medicatie
(veel anesthetica bijvoorbeeld) hebben een nog kleinere Tmax en grotere Cmax bij eenzelfde
dosis, omdat opname in de longen nog dichter bij het arterieel systeem zit. De area under the
curve (AUC) is een maat voor de totale blootstelling aan het medicijn. Onafhankelijk van de
toedieningsroute is die bij dezelfde dosis en bij een F van 1 gelijk voor de verschillende
toedieningsoutes.
Voor geneesmiddelen die door het lichaam weer snel worden uitgescheiden, biedt het toedienen
van het geneesmiddel in een gereguleerde of vertraagde afgifte tablet voordelen, omdat de
doseerfrequentie kan worden verminderd. Een gereguleerde afgifte tablet bevat doorgaans een
hoge dosering die langzaam vrijkomt. Zo’n medicijn heet ook wel een retard-medicijn. Achter een
dergelijk medicijn staat soms de afkorting ‘MVG’, wat betekent ‘Met Vertraagde Afgifte’. Het
malen of prakken van zo'n tablet, wat soms wel wordt gedaan bij patiënten met slikklachten, zorgt
ervoor dat de hele dosis in 1x vrij komt. Dit noem je ook wel dose-dumping en kan tot ernstige
bijwerkingen leiden bij een patiënt, omdat na inname alle farmacon in 1x kan worden
geabsorbeerd, snel leidend tot hoge concentraties van het geneesmiddel in het lichaam.
Sommige medicijnen kunnen slecht tegen de zure omgeving van de maag. Deze medicijnen
hebben dan een maagsap resistente coating. Deze coating valt pas uiteen bij een hogere pH, dus
in de duodenum.
De farmaceutische beschikbaarheid is de hoeveelheid werkzame stof die uit een toedieningsvorm
vrijkomt. Bijvoorbeeld 80% van de toegediende hoeveelheid werkzame stof komt vrij uit een
tablet en de rest wordt via de faeces uitgescheiden.
De biologische beschikbaarheid (F) van een geneesmiddel is de fractie van de toegediende dosis
van een geneesmiddel die ongemetaboliseerd in de algemene circulatie terecht komt. De mate
van biologische beschikbaarheid wordt bepaald door hoe volledig een geneesmiddel uit de darm
wordt geabsorbeerd maar is daarnaast nog afhankelijk van een ander proces. De biologische
beschikbaarheid kan door een hoog ‘ rst-pass’-e ect nadelig worden beïnvloed. Het rst-pass
e ect is de biotransformatie in de dunne darm en de lever. Hierbij wordt een deel van het
farmacon direct afgebroken, waardoor er minder werkzame stof voor de rest van de circulatie
beschikbaar is. Bij intraveneuze toediening is de F altijd 1.
2
ffff ff fi fi ff fi ff fi ff fi
, Distributie
Distributie zegt iets over de verdeling van de stof door het lichaam. Een groter lichaam moet meer
werkzame stof krijgen. Het begrip verdelingsvolume (Vd) wordt gebruikt om de verdeling van het
geneesmiddel over het lichaam weer te geven. Vd geeft aan hoe groot het lichaamsvolume op
grond van de plasmaconcentratie zou moeten zijn, als de stof zich door vrije di usie homogeen
zou verdelen. Simpeler gezegd is het gewoon een maat voor hoe het geneesmiddel zich in het
lichaam verdeelt. In werkelijkheid verdeelt het middel zich niet homogeen en daarom wordt
gesproken van een ctief verdelingsvolume. Het verdelingsvolume kan dan ook niet reële waarden
aannemen. Het verdelingsvolume wordt bepaald door de toegediende intraveneuze (iv) dosis (Div)
te delen door de plasmaconcentratie (Cp) vlak na toediening
Div
Vd = —— Het verdelingsvolume heeft de eenheid L/kg.
Cp
Bijvoorbeeld, in een geneesmiddelonderzoek werd gegeven:
Dosis (D) = 100 mg.
Gemeten geneesmiddelconcentratie vlak na toediening (ook wel de C0 genoemd) = 10 mg/L
Dit betekent dat de 100 mg dosis zich schijnbaar heeft verdeeld over 10 L om die concentratie van 10 mg/L in plasma
over te houden.
Het verdelingsvolume Vd van dit geneesmiddel is 10 L.
Als een medicijn een heel hoog verdelingsvolume heeft, dan treedt het medicijn graag uit de
bloedbaan en gaat het ergens in het lichaam ophopen. Lipo ele sto en gaan graag in het
vetweefsel zitten. Hoe lipo eler de stof, hoe groter het verdelingsvolume. Over het algemeen in
een verdelingsvolume groter dan 1 voor een lipo ele stof en kleiner dan 1 voor een hydro ele stof.
Bij de distributie moet er onderscheid gemaakt worden tussen geneesmiddel dat zich vrij in
oplossing bevindt in het plasma en geneesmiddel dat zich in het plasma bindt aan eiwitten die in
het plasma aanwezig zijn. Toegenomen plasma-eiwitbinding is een oorzaak van een verminderd
verdelingsvolume. Het belangrijkste eiwit dat verantwoordelijk is voor de binding van
geneesmiddel in het plasma is albumine. Vooral lipo ele geneesmiddelen binden in belangrijke
mate aan plasma-eiwitten. Dit maakt ze hydro el waardoor ze goed getransporteerd kunnen
worden.
De vrije fractie van een geneesmiddel wordt aangegeven met fu. Deze ongebonden fractie is
interessant omdat:
- Alleen ongebonden geneesmiddel is in staat om via di usie over membranen te passeren.
Gebonden middelen zijn namelijke te hydro el.
- Alleen de ongebonden fractie van een geneesmiddel is beschikbaar om te binden aan
receptoren.
Vanuit het bloed zal een geneesmiddel het snelst verdelen naar de weefsels die goed doorbloed
zijn, daarnaast zullen lipo ele farmaca sterker ophopen in weefsels met een hoog vet percentage
terwijl hydro ele farmaca zich vooral zullen verdelen over het lichaamswater. Obese personen
hebben voor een lipo el geneesmiddel een groter verdelingsvolume.
De sinusoïde in de lever hebben gefenestreerd epitheel. Door de grote openingen kunnen
medicijnen goed de hepatocyten (levercellen) bereiken die achter dit epitheel liggen. Tussen de
circulatie en het brein vindt er juist slechte uitwisseling plaats. Dit komt door de bloed-
hersenbarrière. Hier liggen de endotheelcellen volledig aangesloten. Bepaalde kleine hydro ele
sto en die het brein nodig heeft, kunnen wel door de epitheelcellen heen de breincellen bereiken.
Bepaalde lipo ele sto en die per ongeluk toch door het membraan zijn gekomen worden door
verschillende eiwitten (vooral P-glycoproteïne) teruggepompt naar het lumen. Als een medicijn
door de bloed-hersenbarrière heen moet, dan hebben lipo ele geneesmiddelen de voorkeur. Bij
een hoge dosis lipo el medicijn, kan namelijk toch nog een fractie de hersenen bereiken.
Indien een stof een groot Vd heeft, is er sprake van een langere halfwaardetijd, waardoor het
langer duurt voordat de steady state is bereikt.
Ouderen hebben ten opzichte van een jonge mensen een groter aandeel vet in hun lichaam en
minder spieren. Het verdelingsvolume voor lipo ele geneesmiddelen is bij hen dus groter en dat
van hydro ele geneesmiddelen kleiner.
3
ff fi fi fi fi fiff fifi fi fififi fi ff fi fi ff ff fi fi
, Metabolisme
Metabolisme gaat over de afbreking en uitscheiding van de medicijnen door de lever en de nieren.
Levercellen bevatten enzymen die voor het metabolisme van sto en verantwoordelijke zijn.
Sto en die vanuit de bloedcirculatie de lever passeren ondergaan twee fasen van
biotransformatie.
- Fase 1: functionalisering. Fase-1-reacties zijn reacties die een verandering van de moleculaire
structuur van de stof teweegbrengen. Er wordt hierbij een polaire groep aan het molecuul
gekoppeld. Het kan gaan om oxidatie, hydrolyse of hydroxylering. Cytochroom P450 (CYP450)
leverenzymen zijn met name bij fase-1-metabolisme betrokken.
- Fase 2: koppeling of conjugatie. Fase-2-reacties zijn reacties waarbij de producten van de
fase-1-reacties worden gekoppeld aan reactieve sto en in het lichaam, waardoor ze
eenvoudiger worden uitgescheiden. Er wordt bijvoorbeeld een hydro el molecuul zoals
glucuronzuur door het enzym UDP-glucoronyltransferase aan het medicijn gekoppeld.
CYP450 enzymen vormen een familie van leverenzymen die met name bij fase-1-metabole
reacties betrokken zijn. Van CYP450-enzymen zijn verschillende subtypes, zoals CYP3A4,
CYP2D9 en CYP2E1. Het doel van de hele biotransformatie is om de geneesmiddelen hydro eler
te maken, zodat ze door de nieren kunnen worden uitgescheiden.
Doordat meerdere geneesmiddelen en voedingssto en door dezelfde CYP450-enzymen als
geneesmiddelen worden gemetaboliseerd, kunnen geneesmiddelinteracties optreden. Bepaalde
sto en hebben een inducerend e ect op bepaalde subtypes van enzymen. Dit betekent dat ze de
enzymen extra activeren. Hierdoor komen meer van deze enzymen beschikbaar om
geneesmiddelen te metaboliseren, waardoor de biologische beschikbaarheid daalt omdat het
rst-pass-e ect omhoog is gegaan. Tevens neemt de systemische klaring toe, waardoor de
plasmaspiegel van deze geneesmiddelen lager is. Andere sto en hebben juist een remmend
e ect op bepaalde subtypes van CYP450-enzymen. Men moet er hierbij op bedacht zijn dat het
gebruik van deze middelen kan leiden tot een verhoogde biologische beschikbaarheid en een
afgenomen systemische klaring. Het gevolg van deze enzymremming is een verhoogde
plasmaspiegel van geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Het
inhiberende e ect treedt direct op, terwijl inductie een proces is dat trager verloopt omdat het
even duurt voordat er nieuwe enzymen gemaakt zijn.
Sommige mensen hebben genetische polymor smen die hun in staat stellen medicijnen sneller of
minder snel af te breken. Dit is het gevolg van net iets anders werkende CYP450 enzymen. Je kan
hierdoor onderscheid maken tussen fast en slow metabolizers.
Eliminatie
Eliminatie gaat over hoe snel een medicijn afgebroken weer het lichaam verlaat. De klaring geeft
de volumefractie van het totale plasmavolume aan, dat door de klarende organen, meestal door
de lever en/of de nier, per tijdseenheid wordt schoongemaakt.
De formule voor het berekenen van de klaring is als volgt:
Cu x Vu
CL = ————
Cp
In deze formule is CL de klaring in mL/min, U de urineconcentratie in mmol/L, P de
plasmaconcentratie in mmol/L en V de urineproductie in mL/min. Let er dus op dat de
urineproductie wordt uitgedrukt per tijdseenheid.
4
fiff ffff
ff ff ff fi ffff ff ff fi fi
