Farmacologie – colleges
College – Het geneesmiddel (1)
College farmacodynamiek (2,3)
Farmacodynamiek = wat doet het farmacon met het lichaam. De dosis van de stof zegt uiteindelijk of de stof werkt,
niet per se de intrensieke eigenschappen. Die maakt het verschil tussen toxisch en therapeutisch.
De moleculaire targets zijn: => allemaal eiwit
• Receptoren
o Antagonist heeft geen moleculair effect op de
receptor. Maar door de binding aan de
receptor kunnen de endogene mediatoren
niet binden. Ook heeft deze geen meetbare
response.
• Enzymen
o Pro-drug: stoffen die van zichzelf inactief zijn
als ze worden toegediend, maar worden
actief door een enzym. Gebeurt dus maar in
delen van het lichaam -> alleen waar dat
enzym is.
o False substrate: Wordt omgezet in een vals product -> een abnormale metaboliet wordt gevormd. Hierdoor
kan de normale reactie niet plaatsvinden -> dus geremd.
• Carrier moleculen / transporters
o
• Ion kanalen
o Modulatoren blokkeren niet, maar die moduleren de receptor. De kans dat het kanaal ‘open’ is kan
toenemen of juist afnemen.
• Idiosyncratic targets -> metaal ionen, surfactant eiwitten etc
• Nuclei acids -> DNA en RNA
,Structuur van de 4 receptor familie’s
• Ligand-gated
o Deze receptoren worden in celmembraan door expressie
gebracht en naast dat ze een bindend domein hebben
bestaan deze receptor familie uit ionkanalen.
• G-protein coupled
o Op het moment dat een farmacon aankomt op het
bindingsdomein dan gebeurt er iets waardoor er
conformatie verandering is. Hierdoor is er binding met de
G proteïne en die heeft op zijn beurt invloed op de cel.
• Kinase-linked
o De receptor bevat ook een enzym -> katalytisch domein.
Bevindt zich aan de binnenkant van het membraan en aan
de buitenkant het bindingsdomein. Op het moment dat
de receptor wordt geactiveerd gebeurt er iets met de
katalytische activiteit.
• Nuclear
o Deze receptoren bevinden zich aan de binnenkant van de
cel, niet in het membraan. Als ze niet geactiveerd zijn
zitten ze in het cytoplasma, op het moment dat aan
agonist bindt, dan worden de receptoren getransporteerd
naar de nucleus waar ze binden aan domeinen. Zo
beïnvloeden ze indirect het DNA vorming oid.
<- plaatje goed weten
met welke types hoe
werken. En of ze gelijk
invloed hebben.
Mechanismen van drug-receptor interactie
• Uitganspunten dosis-werkingsrelatie
o Een agonist bindt op een reversibele wijze aan receptoren
o Een agonist heeft een zeer hoge affiniteit voor de receptoren
, o De concentratie agonist verandert niet door binding aan de receptoren
o Het effect van de agonist is evenredig met de bezettingsgraad van de receptoren
o Voor het effect (E) van een agonist (A), met een intrinsieke activiteit (a), die een interactie aangaat met de
receptor (R) geldt: EA/Emax= a / (1+Kda/A)
Bmax, is het zelfde ongeveer als Emax. Alleen betekent dit hoeveel procent van de receptoren is gebonden. Hierbij is
de Kd de EC50. Er bestaat zoeits als een receptor reserve, dit betekent dat niet alle receptoren gebonden hoeven zijn
om maximaal effect te hebben. Dit is ook te zien in het rechter plaatje, doordat niet alle receptoren gebonden
hoeven te zijn kan je al sneller een maximaal drug effect hebben. Dat is dan ook de reeden dat de drug effect lijn
meer naar links ligt t.o.v. de drug binding lijn.
Affiniteit = de neiging om aan receptoren te binden.
Efficacy = de relatie tussen receptor bezetting en het vermogen om een response te initiëren op moleculair, cellulair,
weefsel of systeemniveau.
Intrinsieke activiteit = de capaciteit van een single drug-receptor complex om een response op te roepen. Relatie
tussen farmacon en receptor domein.
Waarom concentraties op een log transformatie te gebruiken:
• In de farmacologie willen ze de gesynthetiseerde stoffen met elkaar vergelijken en dan met name de EC50.
Omdat dit heel bepalend is voor de sterkte van de werking van een farmacon. Als je dit op een lineaire
schaalverdeling doet kom je op een curve te zitten die niet lineair is. Hierdoor wordt de vergelijking m.b.t. de
EC50 heel lastig. Als je een log transformatie toepast is het grootste deel van de laatste 10 % ook lineair.
• Potency: een hogere potency betekent dat de EC50 laag (lager) is. Je hebt dus minder stof nodig van de ene drug
in vergelijking met de andere.
• Efficacy: De efficacy is hoger als je met dezelfde dose een beter effect kan krijgen.
Agonisme:
, • Is de productie van een moleculair en cellulair response aan een interactie tussen een drug (agonist) en een
receptor. De intrinsieke activiteit van een ‘full’ agonist is gelijk aan 1.
• ‘partial’ agonism komt voor wanneer een drug een interacti4e aangaat met een receptor en produceert
gemiddeld minder dan 1 unit van moleculaire response. De gemiddelde moleculaire intrinsieke activiteit ligt
tussen 0 en 1.
• Antagonism komt voor wanneer een drug een interactie aangaat met een receptor om de actie van aan agonist
te remmen. De moleculaire intrinsieke activiteit is dan 0. -> er is geen moleculair effect omdat er geen
conformatie verandering is, daarom 0.
• Een ‘inverse’ agonist komt voor wanneer een drug een reactie aangaat met een receptor om de ‘resting level’
van moleculaire activiteit te reduceren. Dit kan omdat er receptoren zijn zonder agonist toch actief zijn -> soort
endogene agonisme. Stoffen kunnen binden en een conformatie reactie induceren. Hierdoor is de moleculaire
intrinsieke activiteit -1.
• Partial inverse agonist waarbij de intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en -1.
Antagonisme:
• Reversibele competitieve antagonisme is de meest voorkomende en belangrijkste soort met 2 karakteristieken:
o In het bijzijn van de antagonist, de agonist log concentratie-effect wordt verplaatst naa recht zonder
verandering in de slope of de maximum.
o De dose ratio neemt lineair toe met de antagonist concentratie, de slope van deze lijn is de meting van de
affiniteit van de antagonist voor de receptor.
• Antagonist affiniteit wordt veel gebruikt als basis voor receptor classificatie.
• EC50 wordt lager (hogere doses) door toevoeging van antagonist bij agonist, maar als je genoeg agonist toevoegt
kan die wel zijn maximum response krijgen.
• Antagonist verandert niet de effiacicy.
• Niet competitief antagonisme:
o De effecten op de dosis response relatie van de agonist afhankelijk zijn.
o Je kan geen verschil zien tussen niet competitief en irreversibele antagonist.
o Door een niet competitieve antagonist lijkt de agonist op een partiele agonist, dus krijgt steeds een lagere
intrinsieke activiteit bij toename van niet competitieve antagonist. Dit verandert natuurlijk niet echt van
affiniteit en effiacy etc. is een karakteristieke eigenschap van de stof.
Bij een chronische agonist nemen de
neuroreceptoren af, terwijl bij een antagonist
deze toenemen
College – Het geneesmiddel (1)
College farmacodynamiek (2,3)
Farmacodynamiek = wat doet het farmacon met het lichaam. De dosis van de stof zegt uiteindelijk of de stof werkt,
niet per se de intrensieke eigenschappen. Die maakt het verschil tussen toxisch en therapeutisch.
De moleculaire targets zijn: => allemaal eiwit
• Receptoren
o Antagonist heeft geen moleculair effect op de
receptor. Maar door de binding aan de
receptor kunnen de endogene mediatoren
niet binden. Ook heeft deze geen meetbare
response.
• Enzymen
o Pro-drug: stoffen die van zichzelf inactief zijn
als ze worden toegediend, maar worden
actief door een enzym. Gebeurt dus maar in
delen van het lichaam -> alleen waar dat
enzym is.
o False substrate: Wordt omgezet in een vals product -> een abnormale metaboliet wordt gevormd. Hierdoor
kan de normale reactie niet plaatsvinden -> dus geremd.
• Carrier moleculen / transporters
o
• Ion kanalen
o Modulatoren blokkeren niet, maar die moduleren de receptor. De kans dat het kanaal ‘open’ is kan
toenemen of juist afnemen.
• Idiosyncratic targets -> metaal ionen, surfactant eiwitten etc
• Nuclei acids -> DNA en RNA
,Structuur van de 4 receptor familie’s
• Ligand-gated
o Deze receptoren worden in celmembraan door expressie
gebracht en naast dat ze een bindend domein hebben
bestaan deze receptor familie uit ionkanalen.
• G-protein coupled
o Op het moment dat een farmacon aankomt op het
bindingsdomein dan gebeurt er iets waardoor er
conformatie verandering is. Hierdoor is er binding met de
G proteïne en die heeft op zijn beurt invloed op de cel.
• Kinase-linked
o De receptor bevat ook een enzym -> katalytisch domein.
Bevindt zich aan de binnenkant van het membraan en aan
de buitenkant het bindingsdomein. Op het moment dat
de receptor wordt geactiveerd gebeurt er iets met de
katalytische activiteit.
• Nuclear
o Deze receptoren bevinden zich aan de binnenkant van de
cel, niet in het membraan. Als ze niet geactiveerd zijn
zitten ze in het cytoplasma, op het moment dat aan
agonist bindt, dan worden de receptoren getransporteerd
naar de nucleus waar ze binden aan domeinen. Zo
beïnvloeden ze indirect het DNA vorming oid.
<- plaatje goed weten
met welke types hoe
werken. En of ze gelijk
invloed hebben.
Mechanismen van drug-receptor interactie
• Uitganspunten dosis-werkingsrelatie
o Een agonist bindt op een reversibele wijze aan receptoren
o Een agonist heeft een zeer hoge affiniteit voor de receptoren
, o De concentratie agonist verandert niet door binding aan de receptoren
o Het effect van de agonist is evenredig met de bezettingsgraad van de receptoren
o Voor het effect (E) van een agonist (A), met een intrinsieke activiteit (a), die een interactie aangaat met de
receptor (R) geldt: EA/Emax= a / (1+Kda/A)
Bmax, is het zelfde ongeveer als Emax. Alleen betekent dit hoeveel procent van de receptoren is gebonden. Hierbij is
de Kd de EC50. Er bestaat zoeits als een receptor reserve, dit betekent dat niet alle receptoren gebonden hoeven zijn
om maximaal effect te hebben. Dit is ook te zien in het rechter plaatje, doordat niet alle receptoren gebonden
hoeven te zijn kan je al sneller een maximaal drug effect hebben. Dat is dan ook de reeden dat de drug effect lijn
meer naar links ligt t.o.v. de drug binding lijn.
Affiniteit = de neiging om aan receptoren te binden.
Efficacy = de relatie tussen receptor bezetting en het vermogen om een response te initiëren op moleculair, cellulair,
weefsel of systeemniveau.
Intrinsieke activiteit = de capaciteit van een single drug-receptor complex om een response op te roepen. Relatie
tussen farmacon en receptor domein.
Waarom concentraties op een log transformatie te gebruiken:
• In de farmacologie willen ze de gesynthetiseerde stoffen met elkaar vergelijken en dan met name de EC50.
Omdat dit heel bepalend is voor de sterkte van de werking van een farmacon. Als je dit op een lineaire
schaalverdeling doet kom je op een curve te zitten die niet lineair is. Hierdoor wordt de vergelijking m.b.t. de
EC50 heel lastig. Als je een log transformatie toepast is het grootste deel van de laatste 10 % ook lineair.
• Potency: een hogere potency betekent dat de EC50 laag (lager) is. Je hebt dus minder stof nodig van de ene drug
in vergelijking met de andere.
• Efficacy: De efficacy is hoger als je met dezelfde dose een beter effect kan krijgen.
Agonisme:
, • Is de productie van een moleculair en cellulair response aan een interactie tussen een drug (agonist) en een
receptor. De intrinsieke activiteit van een ‘full’ agonist is gelijk aan 1.
• ‘partial’ agonism komt voor wanneer een drug een interacti4e aangaat met een receptor en produceert
gemiddeld minder dan 1 unit van moleculaire response. De gemiddelde moleculaire intrinsieke activiteit ligt
tussen 0 en 1.
• Antagonism komt voor wanneer een drug een interactie aangaat met een receptor om de actie van aan agonist
te remmen. De moleculaire intrinsieke activiteit is dan 0. -> er is geen moleculair effect omdat er geen
conformatie verandering is, daarom 0.
• Een ‘inverse’ agonist komt voor wanneer een drug een reactie aangaat met een receptor om de ‘resting level’
van moleculaire activiteit te reduceren. Dit kan omdat er receptoren zijn zonder agonist toch actief zijn -> soort
endogene agonisme. Stoffen kunnen binden en een conformatie reactie induceren. Hierdoor is de moleculaire
intrinsieke activiteit -1.
• Partial inverse agonist waarbij de intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en -1.
Antagonisme:
• Reversibele competitieve antagonisme is de meest voorkomende en belangrijkste soort met 2 karakteristieken:
o In het bijzijn van de antagonist, de agonist log concentratie-effect wordt verplaatst naa recht zonder
verandering in de slope of de maximum.
o De dose ratio neemt lineair toe met de antagonist concentratie, de slope van deze lijn is de meting van de
affiniteit van de antagonist voor de receptor.
• Antagonist affiniteit wordt veel gebruikt als basis voor receptor classificatie.
• EC50 wordt lager (hogere doses) door toevoeging van antagonist bij agonist, maar als je genoeg agonist toevoegt
kan die wel zijn maximum response krijgen.
• Antagonist verandert niet de effiacicy.
• Niet competitief antagonisme:
o De effecten op de dosis response relatie van de agonist afhankelijk zijn.
o Je kan geen verschil zien tussen niet competitief en irreversibele antagonist.
o Door een niet competitieve antagonist lijkt de agonist op een partiele agonist, dus krijgt steeds een lagere
intrinsieke activiteit bij toename van niet competitieve antagonist. Dit verandert natuurlijk niet echt van
affiniteit en effiacy etc. is een karakteristieke eigenschap van de stof.
Bij een chronische agonist nemen de
neuroreceptoren af, terwijl bij een antagonist
deze toenemen
