Vragen per HC blok hematologie
Week 1
HC.1: Biochemie van de stolling I
Vragen:
1. Wat is hemostase?
2. Hoe ziet de hemostatische balans eruit?
3. Wat gebeurt er als de hemostase niet in balans is?
4. Wat is trombose?
5. Hoe verdeeld bloed zich in een buisje?
6. Wat zit er allemaal in het bloed?
7. Waar worden leuko’s en bloedplaatjes gemaakt en waarvoor zijn ze
verantwoordelijk?
8. Waar komen bloedplaatjes vandaan?
9. Wat zit er in bloedplaatjes?
10. Hoe lang is het bloedvatenstelsel in een volwassen persoon?
11. Wat zijn de eigenschappen van het endotheel?
12. Wat is het belangrijkste van de primaire hemostase?
13. Wat is het eerste wat een bloedvat doet in de primaire hemostase?
14. Welke drie processen vinden hierna plaats?
15. Welk eiwit is verantwoordelijk voor de adhesie en wat zijn de kenmerken hiervan?
16. Hoe ziet de biosynthese van VWF eruit?
17. Wat gebeurt er als multimerisatie van VWF niet goed verloopt?
18. Hoe ziet de opslag van VWF eruit?
19. Hoe ziet de secretie van VWF eruit?
20. Hoe ziet de adhesie van bloedplaatjes er vervolgens uit?
21. Wat is het Bernard-Soulier syndroom?
22. Hoe ziet de activatie van plaatjes eruit?
23. Wat is er aan de hand bij Storage Pool Disease?
24. Hoe ziet de aggregatie van plaatjes eruit?
25. Wat is er aan de hand bij Glanzmann Thrombasthenia?
Antwoorden:
1. Het stoppen van het bloeden, dat de bloedstolling op gang komt.
2. Hierin staan de fibrinolyse en de coagulatie tegenover elkaar. Betrokken
componenten zijn de bloedflow, bloedvaten, bloedplaatjes en plasma eiwitten.
3. Enerzijds kan er een bloeding optreden door een verstoorde fibrinolyse, wat
veroorzaakt kan worden door bijv:
a. Anticoagulantia.
b. Verlaagd aantal plaatjes.
c. Verlaagd aantal coagulatie factoren.
Anderzijds kan er trombose optreden door te veel coagulatie, door bijv:
d. Verstoorde flow van bloedplaatjes.
e. Verhoogd aantal coagulatie factoren.
4. Ongewenst opstarten van de bloedstolling.
,5. Bloed verdeelt zich door het te centrifugeren in drie lagen: plasma (55% van het
bloed), buffy coat (leukocyten en plaatjes, wat <1% van het bloed is) en erytrocyten
(45% van het bloed).
6. In het plasma zitten eiwitten, hormonen, albumine, antistoffen, voedingsstoffen en
coagulatie factoren. In de buffy coat leukocyten en bloedplaatjes. Ook zitten er ery’s
in het bloed.
7. Ze worden in het beenmerg aangemaakt. Leukocyten zijn belangrijk voor immuniteit
en bloedplaatjes zijn belangrijk voor de hemostase.
8. Uit megakaryocyten in het beenmerg.
9. In bloedplaatjes zitten twee verschilende granules, namelijk:
a. A-granules: bevat eiwitten betrokken bij de bloedstolling, zoals VWF en
fibrinogeen.
b. Dense granules: bevat onder anderen ionen (Ca), ADP en monoamines.
10. 160.000 kilometer.
11. Endotheel is de binnenbekleding van het bloedvat. Het is een monolaag die een
barrière vormt tussen het bloed en het onderliggende weefsel. Hij is semi-permeabel,
wat inhoudt dat het bloed er niet zomaar doorheen kan, maar leukocyten wel naar
binnen en buiten kunnen treden. Het secreteert ook factoren en plasmaproteïne. In
rustende staat is de wand ook anticoagulant.
12. Vorming van de bloedplaatjes prop.
13. Eerst vindt er vasoconstrictie plaats. Onderliggende weefsel is bloot komen te liggen,
waarna het endotheel het hormoon endotheline-1 secreteert, ook naar de
onderkant. Hier zit een laag spiercellen, die deze signalen ontvangt. Hierdoor trekken
de gladde spiercellen rondom het hele vat samen, waardoor het bloedvat wordt
dichtgeknepen.
14. AAA: adhesie, activatie en aggregatie.
a. Adhesie: bloedplaatjes op de plek van beschadiging.
b. Activatie: plaatjes verspreiden en degranuleren.
c. Aggregatie: bloedplaatjes komen samen.
15. Hiervoor is de von Willebrand facrot (VWF) belangrijk. Het is een groot hemostatisch
eiwit en het is een soort moleculair vliegerpapier, zoals plakband. Belangrijk is dat
het plakkerig is en aan allemaal andere eiwitten kan plakken, zoals GP1b
(bloedplaatjes receptor, waardoor bloedplaatje aan de VWF kan binden), collageen
(zit in subendotheliale matrix) en voor alfaIIbbeta3 en aan FVIII (een
bloedstollingsfactor die in het bloedplasma circuleert). FVW stabiliseert factor acht.
Als de spiegel van FVW laag is, dan is die van FVIII ook laag.
16. VWF maakt ketens in de endotheelcel. Vervolgens gaat deze in een pathway, waar
deze naar het ER en golgi gaat. In het ER gaan de twee monomeren aan elkaar zitten
(met de achterzijden), waardoor ze een dimeer vormen. Via het ER gaat deze dan
naar het golgi, waarna deze gaat multimeriseren (head-to-head). Zo kan deze een
hele lange string vormen.
17. Als de multimerisatie niet goed verloopt, dan heb je dus een bloedingsneiging (ziekte
VWF type IIa).
, 18. Na de multimerisatie wordt de VWF opgeslagen in WPB, eerst immatuur en dan in
het matuur WBP(secretieorganellen). Dit wordt compact gemaakt door er een helix
van te maken: VWF tubule. Dit gebeurt o.i.v. de pH, want hoe dichter bij het golgi
apparaat, hoe hoger de pH wordt en dan gaat het eiwit uit zichzelf tubules vormen.
Hoe dichter ook nog bij het golgi, hoe lager de pH nog wordt. Ze komen dan dus in
granules en wachten op een signaal van vaatschade. Door dit signaal kunnen de
granules eruit komen en kan het VWF in het bloed komen.
19. Dit kan gebeuren onder invloed van verschillende stimuli: thrombine, histamine,
epinephrine of desmopressine (DDAVP). Desmopressine is ook een belangrijk
medicijn, wat de VWF tijdelijk omhoog kan brengen. Deze stimuleren 2nd
messengers: Ca2+ bij thrombine en histamine en cAMP bij epihephrine en
desmopressin. Hierna vindt er Weibel-Palade body exocytose plaats, wat zorgt voor
een toename van VWF en FVIII levels.
20. vWF kan binden aan de receptor Ib-IX-V. Een andere pathway van adhesie is de
binding van collageen wat vrijkomt uit de vaatwand aan GPVI en alfa2bèta-integrin.
21. Dit wordt veroorzaakt door een mutatie of afwezigheid van de GP-Ib of GP-IX
receptoren, waardoor de VWF niet meer kan binden.
22. Tijdens de activatie vindt een vormverandering, activering van receptoren en secretie
van granules plaats. Granules die worden gesecreteerd zijn de a-granules en dense
granules, die eiwitten bevatten. Dense granules zorgen voor een extra activatie boost
en de a-granules zorgen voor aggregatie van liganden (fibrinogeen en VWF). Deze
liganden zijn betrokken bij het binden van andere bloedplaatjes.
23. Hierbij is er een defecte formatie en loslating van a- en dense granules. Ze werken
dus niet. Deze mensen hebben dan een aggregatiedefect.
24. De liganden fibrinogeen en VWF binden de receptoren op het eigen en de andere
bloedplaatjes, namelijk de GPIIbIIIa receptoren. Er vindt dan een crosslinking van
plaatjes in een plaatjes aggregaat plaats.
25. Hierbij heb je een plaatjes aggregatie defect door afwezige en/of defecte receptoren
(GPIIb/IIIa deze zijn samen een receptor). De plaatjes worden hierbij ook wel
slappe plaatjes genoemd.
HC.2: Biochemie van de stolling II
1. Wat is het belangrijkste in de secundaire stolling?
2. Wat is het principe van de stollingscascade?
3. Wat is het tenase complex?
4. Wat doet een co-factor?
5. Wat is hemophilie?
6. Hoe ziet de coagulatie cascade eruit?
7. Hoe ziet de conversie van fibrinogeen eruit?
8. Wat doet poly P?
9. Wat is fibrinolyse?
10. Hoe ziet de fibrinolyse eruit?
11. Hoe ziet de tissue factor pathway inhibitor eruit?
12. Hoe werkt APC?
, 13. Wat gebeurt er bij lage spiegels van APC?
14. Wat is FVa lijden?
15. Hoe werkt AT?
16. Wat doet heparine?
Antwoorden:
1. Dat is het vormen van fibrine, om het bloedpropje te stabiliseren.
2. Het is een opeenvolging van enzymatische reacties. Enzym activeert een ander
enzym door deze te knippen. De activering gaat als volgt: een zymogeen wordt
gebonden door een ander actief enzym (het nummer voor dat nummer), de
proteolytische factor, en een co-factor. Deze knippen het inactieve enzym op een
oppervlak, wat bestaat uit fosfolipiden en Ca2+. Hierna is het actief en kan het weer
een ander zymogeen knippen.
3. Dit is een complex van stolfactoren, die factor X omzetten in factor Xa. Hiervoor heb
je nodig: FX, enzym FIXa en co-factor FVIIIa. FX wordt dan geknipt door factor IXa. Dit
complex is een van de belangrijkste in de stollingscascade.
4. Een co-factor verhoogt de activiteit van het enzym die geknipt moet worden (zorgt
voor conformatie) en zorgt voor specificiteit. De co-factor zorgt ervoor dat het juiste
substraat wordt gebonden.
5. Hierbij kunnen er mutaties in FVIII (hemophilie A) of FIX (hemophilie B) zitten. Dit zijn
genen die op het X-chromosoom zitten, waardoor het alleen bij mannen voorkomen.
6. Eerst komt het subendotheel tegenover de beschadiging vrij. Hierin zitten eiwitten
zoals collageen en tissue factor (TF). TF vormt de eerste stap: het bindt een van de
eerste stolfactoren: VII, wat het omzet in VIIa. Dit zet factor X vervolgens om in Xa.
Factor Xa kan dan protrombine (FII, zymogeen) omzetten in trombine (FIIa).
Trombine gaat dan verder met de amplificatie. Deze processen vinden bij de
beschadiging plaats. Het trombine gaat FVIII omzetten in FVIIIa en FV in FVa (wat ook
weer X in Xa om kan zetten). FVIIIa kan samen met IXa het tenase complex vormen,
waardoor nog meerX in Xa kan worden omgezet. Bij mutaties in FVIII of FIX kan dus
grote problemen veroorzaken (hemophilie). Vervolgens vindt de propagatie stap
plaats: er is heel veel trombine gevormd, waarna fibrinogeen omgezet kan worden in
fibrine. Dit gebeurt op een plek die niet rechtstreeks op de beschadiging zit.
7. Er zit veel fibrinogeen in het bloed, waar twee peptides opzitten (fibrinopeptides). Als
trombine erbij komt, dan worden deze fibrinopeptides eraf geknipt. Het fibrine
monomeer kan dan dimeriseren, waardoor een heel netwerk van fibrinedraden
ontstaat.
8. Dit is een polyfosfaat, wat ook in dense granules zit. Deze zorgen lokaal voor extra
activatie van de stolfactoren (fibrine, XIIa, XIa en Va).
9. Dit is degradatie van fibrine door plasmine.
10. Fibrine kan worden afgebroken door plasmine, wat de fibrinedraden kan knippen,
waardoor het wordt omgezet in FDP. Plasmine is normaal in een inactieve vorm
aanwezig, het plasminogeen. Dit kan actief gemaakt worden door de plasminogeen
activator. De plasminogeen activator kan weer inactief gehouden worden door PAI.
11. Dit is de TFPI. Normaal binden TF en factor VIIa. Dit kan je inhiberen door een
molecuul aan te maken wat het substraat van TF bindt, namelijk TFPI. Dit remt de
