01-06-2015 Tom van der Poll
Toll-like receptoren en cytokinen in de pathogenese van bacteriële
infectieziekten
Bacteriëmie = de aanwezigheid van bacteriën in het bloed
Sepsis > meerdere definities :
- (verdenking van) een (ernstige) infectie + de systemische respons
daarop (SIRS) + orgaanschade
- klinische term die de (systemische) reactie van de gastheer/patiënt op een
ernstige infectie weergeeft
- SIRS als gevolg van een infectie
- Mechanistisch: de respons van de gastheer (patiënt) op binnendringende
micro-organismen of zijn toxinen
Sepsis is niet hetzelfde als bacteriëmie, dus er hoeft geen positieve bloedkweek
(=bacteriën zijn aanwezig in bloed) te zijn. In 1/3 van de sepsis er wel een positieve
bloedkweek, 1/3 positieve kweek van waar dan ook uit het lichaam, 1/3 negatieve
kweken.
SIRS = systemic inflammatory response syndrome:
Twee of meer van de volgende symptomen:
- Temperatuur hoger dan 38 of lager dan 36 (= koorts of hypothermia)
- Hartslagfrequentie hoger dan 90 slagen/min (= tachycardia)
- Ademhalingsfrequentie meer dan 20/min (= tachypnea)
- Meer dan 12000 (= leukocytosis) of minder dan 4000 (= leukopenia)
leukocyten/mL of meer dan 10% neutrofielen (= left-shift/toegenomen
hoeveelheid neutrofielen)
Klassen sepsis:
- Sepsis: SIRS + infectie
- Severe sepsis: sepsis + organ failure
- Septic shock: severe sepsis + refractory hypotension (=lage bloeddruk,
ongevoelig voor behandeling)
Bij sepsis activatie van:
- Stollingssystemen
- Complementsysteem (speelt belangrijke rol bij afweer, sterk betrokken bij
activatie immuuncellen)
- Leukocyten
- Endotheel
- Cytokinenetwerk
,Verschijnselen sepsis: SIRS-symptomen + koude rillingen, algemeen
ziektegevoel, veranderd bewustzijn, coma, “focussymptomen”(= symptomen van
oorspronkelijke infectie, bv hoesten bij longontsteking of buikpijn bij
buikvliesontsteking), trombocytopenie (vermindering aantal bloedplaatjes),
verlaagde stollingsfactoren, verminderde nierfunctie (creatinine), hypoxemie (tekort
aan zuurstof in bloed), lactaat acidose (te lage pH van het bloed door
melkzuurvorming)
Bij ongeveer 40% wordt sepsis veroorzaakt door pneumonie (longontsteking)
Petechiën = puntbloedingen
Purpura = blauwe plekken (grotere bloedingen)
Verwekkers van sepsis:
- Bacteriën
Grampositief > kleurt donkerpaars bij gramkleuring
Gramnegatief > kleurt niet/nauwelijks, buitenmembraan bevat
lipopolysaccharise (LPS, =endotoxine)
- Schimmels
Meest frequente verwekkers van sepsis: E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pseumoniae, belangrijke rol voor endotoxines
Endotoxine = Lipide A van LPS = bestanddeel van buitenmembraan
gramnegatieve bacteriën > zeer sterke stimulus voor ontstekingsreacties > wordt
herkend door TLR-4
Pattern recognition receptors (PRRs) > zitten op de host cell; spelen een
belangrijke rol bij het detecteren van pathogenen en het initiëren van de innate
immune response > herkennen Pathogen associated molecular patterns
(PAMPs) die op de pathogenen zitten (bv. LPS, flagellin, lipopeptides, dsRNA)
Toll-like receptoren = familie van PRRs die de activatie van ontstekingscellen na
eerste ontmoeting met bacteriën mediëren > innate immunity
Cytokines = kleine eiwitten geproduceerd door vele typen cellen (macrofagen,
monocyten, granulocyten, dendritische cellen, fibroblasten, endotheelcellen, etc.)
die ontstekingsprocessen reguleren > versch cytokines hebben overlappende
activiteiten
- Pro-inflammatoire cytokines > bevorderen ontsteking > bv TNF en IL-1
- Anti-inflammatoire cytokines > remmen ontsteking en remmen productie
van pro-inflammatoire cytokines > bv IL-10
- Andere remmers: oplosbare cytokinereceptoren, receptor antagonisten > bv
oplosbare TNF receptoren en IL-1 receptor antagonist
, Anti-TNF (=antistoffen tegen TNF of oplosbare TNF-receptoren) beschermt tegen
mortaliteit bij sepsis
TNFR:Fc (=TNF-receptor fusion protein) heeft anti-inflammatoir effect tijdens
endotoxinemie (=aanwezigheid van endotoxines in het bloed)
IL-10 heeft beschermend effect bij endotoxinemie
Remming van TNF werkt beschermend bij ernstige sepsis, maar juist nadelig bij
pneumonie
Remming van IL-10 is nadelig bij ernstige sepsis, maar juist beschermend bij
pneumonie
Lokale activiteit van pro-inflammatoire cytokines is belangrijk voor de afweer
tegen bacteriën op de plaats van de infectie
Overmatige activiteit van pro-inflammatoire cytokines op systemisch niveau
leidt tot zeer sterke ontstekingsreactie, resulterend in orgaanschade en dood.
Behandeling van sepsis met:
- Antibiotica
- Chirurgische drainage (=pus uit abcessen (=pus in eerder niet bestaande
holte) laten)
- Vasopressoren (bij shock)
- Immunomodulatie
02-06-2015 Bianca Blom
Natuurlijke afweer
Goblet cellen in darm > produceren slijm
Paneth cellen in crypte van darm > zijn immuuncellen en produceren
antimicrobiële peptides
Oppertunistische pathogenen (bijv. gist) > word je alleen ziek van als je
immuunsysteem verzwakt is
Damage aan lichaam door pathogenen door:
- Direct:
Productie van exotoxines = giftige eiwitten die uitgescheiden wordt
door bacterie
Endotoxines = giftige lipopolysaccharides in celwand van
gramnegatieve bacteriën
