Samenvatting Genetics and public health
Meet and Greet Mendel
Uitleg over de stamboom
Symbolen uitleg:
>Consanguineous mating = bloedverwant (incest)
>Deceased = overleden
>In de stamboom worden de kinderen weergegeven in orde van
geboorte, eerstgeborenen aan de linkerkant.
Mendeliaanse overervingspatronen
Mendeliaanse ziekten: zijn monogenetisch; veroorzaakt door een defecten in een enkel gen
Autosomaal Dominant
Eigenschap is dominant, wat betekent dat het gen maar in 1 allel aanwezig hoeft
te zijn om tot een fenotype te leiden (homo- of heterozygoot)
Typische eigenschappen van de stamboom
• Fenotype (aandoening/ziekte) komt voor in meerdere generaties
• Een affected nageslacht heeft tenminste 1 affected ouder
• Wordt overgedragen via beide geslachten: overerving van man tot vrouw, vrouw tot vrouw,
man tot man
• Nageslacht heeft over het algemeen 50% kans om affected te zijn, als de ouders ook affected
zijn
Voorbeelden: Huntington disease, BRCA1 en 2, Lynch syndroom en Achondroplasia
Autosomaal Recessief
Eigenschap is recessief: er zijn 2 allen nodig die het gen bevatten om een
bepaald fenotype te verkrijgen (homozygoot)
Typische kenmerken/eigenschappen van stamboom
• Komt vaak voor in 1 generatie
• Over het algemeen: als beide ouders drager zijn, is 25% van kinderen affected
• Families waarbij geen van de kinderen affected zijn, maar beide ouders drager zijn worden
NIET geobserveerd!
• Soms zijn ouders consanguineous (bloedverwant)
Voorbeelden: Cystic fibrosis (CF), Hemoglobinopathies (sikkelcel anemie, thallasemia) en
Phenylketonuria (PKU)
X-linked recessive
Eigenschap wordt overgedragen op de X chromosomen en het is recessief; fenotype komt alleen tot
expressie bij een homozygote gen-bevattende vrouw of een jongen
Typische kenmerken van de stamboom
• Zonen zijn vaker affected
• Vrouwen zijn niet affected, zijn vaak drager (kunnen aangedaan
zijn als zij een affected vader hebben en een affected/drager
moeder)
• Geen overdraging van man tot man
• Vaders (als ze vruchtbaar zijn) kunnen dochters krijgen die
drager zijn
1
,Samenvatting Genetics and public health
• Over het algemeen is er geen toegenomen risico op X-linked
disorder als er een gezonde man tussen zit.
Voorbeelden: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), Hemofilie A en B
(impaired blood clotting), kleurenblindheid
Genes and diseases
Genetica: wetenschap van genen, erfelijkheid en variatie
Gen: is een functionele unit die gereguleerd wordt door transcriptie en
codeert voor een product (eiwit of RNA). We hebben 20-25000 genen in
het genoom, liggen gelokaliseerd op de chromosomen (23 paren). Slechts 2% van de genen codeert
voor eiwit (ligt in de exonen). Bepalen de erfelijke eigenschappen. De overige 98% is non-coding en
heeft meer regulatoire functies.
Fenotypische verschillen zijn niet het gevolg van het aantal genen. 1 gen kan coderen voor meerdere
eiwitten of eiwitcomplexen en dat leidt tot complexiteit van een organisme.
Genetische variatie:
• Single nucleotide variant: verschillen op niveau van de nucleotiden
• Insertion-deletion variant: verschillen door insertie of deletie
• Block substitution
• Copy number variant
• Inversion variant
Ø Genetische variatie leidt tot fenotypische variatie.
Ø Genetische variatie in een populatie zorgt voor een toenemende kans dat individuen zullen
overleven (VB: er is variatie in snavels tussen vogels. Bij een verandering in het milieu zullen
sommige met bepaalde snavel een overlevingsvoordeel krijgen à meer kans om te
reproduceren à meer kans op overleven).
2 individuen verschillen in 1 base per 1000 baseparen. Is handig bij forensisch onderzoek
Polymorfisme: verandering in DNA met frequentie groter dan 1%. In menselijk genoom zijn er
15000000 genetische varianten (voorbeeld zijn SNPs), zullen niet direct een grote invloed hebben
Mutaties: veranderingen in het DNA (verstoorde eiwit functie)
Oorzaak is de DNA replicatie, chemische schade of ionizing radiatie. Mutaties kunnen ontstaan in
somatische cellen of in Germ/sex cellen (zie plaatje)
Soorten mutaties:
• Chromosoom mutaties
- Verlies (monosomy) of gain (trisomy) van complete chromosomen (=aneuploidy)
- Structurele veranderingen binnen het chromosoom: translocaties, deleties etc
>translocatie kan balanced zijn (alleen een probleem bij
kinderen krijgen) of unbalanced
• Gen mutaties: veranderingen op gen level: puntmutaties
(enkele base),
insertie, deletie
etc.
2
,Samenvatting Genetics and public health
Genetische ziekten
Hereditary: inhereted, afkomstig van de ouders (genetische disorder is vaak, maar niet altijd
inhereted (bijvoorbeeld acquired mutations)
- Kanker
- CVD
- Neurologische disorders
- ETC
Congenital: aanwezig bij geboorte. Niet alle congenital disorders zijn genetisch bepaald (bijvoorbeeld
fetal alcohol syndrome, toxoplasmosis infectie).
>Niet alle hereditary diseases zijn congenital (bijvoorbeeld BRCA)
Classificatie van genetische ziekten
• Chromosomale disorders
• Monogenic disorders
Chromosomale disorders
Numerieke of structurele veranderingen. Affect meestal
autosomale chromosomen (chromosomen die geen sex-
chromosomen zijn).
• Verlies van chromosomaal materie (monosomy) is gevaarlijker dan een gain (trisomy)
• Abnormaliteiten van seks-chromosomen wordt beter getolereerd
• Origin is vaak de novo (beide ouders en broers/zussen zijn normaal)
Ø Trisomy 21 (downsyndrome), XXY (Klinefelter, extra X is afkomstig van pater of mater)
Monogenic disorders
• De meeste volgen een mendeliaans patroon van overerving.
• Single gene mutaties zijn de oorzaak
Er zijn 4 categorieën:
• Enzym defects (inborn errors of metabolism, stofwisselingsziekten)
– Storage disease material dat gedegradeerd moet worden zal ophopen in bepaalde
cellen en leiden tot problemen – Tay-sachs disease
• Defecten in membraan receptors/transport systemen
– Familial Hypercholesterolemia: mutatie in gen dat codeert voor LDL receptorà
cholesterol hoopt op
• Alteraties in structuur, functie, of quantity van non-enzym eiwitten
– Marfan syndrome: disorder van connective tissue, dilatie van aorta à anyeurisma
• Genetische variantie die leiden tot ongewone drug reactions.
– Cytochrome P450 enzym
Multifactorial en complexe disorders
• De meest voorkomende ziekten zijn multifactorieel: astma, dementia, depressie etc
• Multi- of polygenic: >1 gen is betrokken, elk die een klein risico draag
• Milieu factoren spelen grote rol
• Er zijn complexe interacties
Public health and genetics
Definitie Public health genomics: “The responsible and effective translation of
genome-based knowledge and technologies into public policy and health services
for the benefit of population health”. Genomic healthcare bevat: diagnose & personalized medicine,
preventive (screening) en research.
3
, Samenvatting Genetics and public health
Innovaties voor de toekomst
• Borstkanker: polygenic risk score is verschillend
voor de verschillende groepen SNPs à moeten
we risk scores opnemen in screening
programma?
• Translatie is nodig: van kennis naar de kliniek
Genetica in healthcare
Genetica is aanwezig in veld van medicine en in veld van public health
Genetics in medicine (individualisme en autonomie – verzekering betaald)
Doel is om besluitvorming te verbeteren. Uitkomst is geïnformeerde keuzes maken en persoonlijke
controle behouden
• Primaire zorg: genetica toegepast bij huisarts (risico overdragen op kind etc). probleem is dat
de genetische kennis niet adequaat genoeg is
• Klinische genetica: diagnose, prognose en recurrence risk. Speelt een rol bij informed
decision making
Publieke gezondheid en genetics
Gericht op gehele bevolking: collectivisme en paternalisme. Wordt betaald door de overheid. Doel is
om gezondheid te promoten en ziekte te voorkomen. Uitkomst is afname van mensen die affected
zijn, economische voordelen, compliantie. Is emerging, multi- en transdiciplinair (optimistisch)
• Ook gen-milieu interacties zijn belangrijk à preventie van ziekte.
• Translatie van research naar de praktijk (proberen gap te sluiten)
• Leidt tot problemen: genotype van het mens is niet te voorkomen. (Voorkomen van geboorte
van mensen met specifieke genotypen) => eugenics
ð Slechts een klein deel van het erfelijke component van complex (multifactioral) traits zijn
geïdentificeerdà risico voorspelling is erg lastig
Fenotypische preventie: preventie van de ziekte en dood onder mensen met specifieke genotypen.
Voorbeeld is screening van PKU (vroege behandeling kan ziekte voorkomen).
PKU (phenylketonuria) is een enzym deficiëntie die hersenontwikkeling kan verstoren. Behandeling is
dieet laag in phenylalanine
Genotypische preventie: onderbreking van genetische eigenschap transmissie van 1 generatie tot
een andere. Voorbeeld is prenatale screening voor downsyndroom (en optie voor terminatie)
à wordt als sensitief beschouwd.
ð De term ‘preventie’ moet vermeden worden. Het is ethisch niet verantwoord om genetische
train transmissie te onderbreken door reproductieve selectie (gene kinderen nemen,
afbreken zwangerschap).
Genetic testing
Voor het testen van DNA was er diagnostische genetisch testen gebaseerd op de detectie van
fenotypen en/of metaboltieten
Ø Proef test: baby’s met zout-smakende huid à cystic fibrose
Ø Kleur van urine: zwarte urine ziekte à Alkaptonuria
Ø Groene ring rondom iris: koper ophoping à Wilsons disease
Genetische test: is een medische test die genetische informatie verzameld. Is een analyse van:
1. Genotype (DNA, RNA, genen, chromosomen): wordt verkregen door cheek swap,
bloedafname, speekseltest, newborn hielprik, CVS en fine needle aspiratie.
2. Metabolieten (eiwitten, enzymen etc)
4
