Leerdoelen Hoofdstuk 20
Understand the hallmarks of cancer according to Hanahan & Weinberg
De "hallmarks of cancer" volgens Hanahan & Weinberg verwijzen naar een concept in de oncologie
dat de belangrijkste kenmerken of eigenschappen samenvat die vaak voorkomen in kankercellen.
De oorspronkelijke kenmerken waren de volgende:
1. Ongecontroleerde celdeling
2. Ontsnappen aan groeiremming -> de remmechanismen worden omzeild
3. Weerstand tegen apoptose -> kankercellen omzeilen ook het mechanisme van apoptose
4. Onbeperkt replicatiepotentieel -> vermogen om eindeloos te blijven delen en waar normale
cellen een korte halfwaardetijd hebben, kunnen kankercellen vaak langer leven
5. Ontwijken vermogen tegen immuunsysteem
6. Tumor bevorderende ontsteking -> kankercellen kunnen ontstekingen veroorzaken om hun
groei te bevorderen.
Later kwamen daar nog meer kenmerken bij:
7. Angiogenese -> kankercellen bevorderen de vorming van nieuwe bloedvaten om zichzelf van
voedingsstoffen en zuurstof te voorzien
8. Weefselinvasie en metastase -> kankercellen kunnen zich verspreiden naar andere delen
van het lichaam en invasief groeien in omliggend weefsel
9. Energiestofwisseling -> kankercellen hebben vaak een veranderende stofwisseling om aan
hun hoge energiebehoeften te voldoen
10. Genomische instabiliteit en mutaties -> het genoom wordt door de mutaties instabiel en
ook door epigenetica vindt er een verandering plaats in het expressiepatroon van eiwitten
Explain the concepts of cancer as a microevolutionary process
Het concept van kanker als een micro-evolutionair proces verwijst naar het idee dat kanker ontstaat
en evolueert binnen het lichaam op een manier die vergelijkbaar is met hoe soorten in de natuur
evolueren over lange perioden van tijd.
Kanker als een micro-evolutionair proces betekent dat kanker zich ontwikkelt binnen het lichaam als
gevolg van genetische veranderingen en selectiedruk, vergelijkbaar met hoe soorten in de natuur
evolueren. Kanker begint meestal met één abnormale cel die genetische mutaties heeft ondergaan.
Deze mutaties kunnen bijvoorbeeld worden veroorzaakt door blootstelling aan carcinogene stoffen
of door willekeurige fouten bij het repliceren van DNA.
Net zoals bij natuurlijke selectie in de evolutie van soorten, ondergaan de kankercellen een proces
van selectie en aanpassing binnen het lichaam. Sommige mutaties geven de kankercellen een
voordeel, waardoor ze zich sneller kunnen delen, kunnen ontsnappen aan het immuunsysteem, of
beter kunnen overleven in de weefsels. Deze cellen hebben de neiging om zich meer te
vermenigvuldigen en te verspreiden, waardoor de tumor groter wordt en mogelijk metastaseert naar
andere delen van het lichaam.
Tegelijkertijd kunnen behandelingen zoals chemotherapie en bestraling ook druk uitoefenen op de
kankercellen, waardoor sommige cellen worden gedood, terwijl andere resistent worden tegen de
behandeling. Deze resistente cellen kunnen dan de overhand krijgen en doorgaan met groeien.
,Dit proces van genetische verandering, selectie en aanpassing
binnen de tumor wordt vaak gezien als een micro-evolutionair
proces omdat het zich afspeelt binnen de kortere tijdschaal van
het leven van een individu. Het begrijpen van kanker op deze
manier heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe
behandelingsstrategieën die gericht zijn op specifieke
genetische veranderingen in kankercellen om de evolutie van de
ziekte te verstoren en de behandelingseffectiviteit te
verbeteren.
Differentiate between benign and malignant forms of cancer
Benign gaat over een
goedaardige tumor wat nog
binnen het basale lamina
blijft zitten. Denk hierbij aan
een wrat of een poliep.
Bij maligne praat je over een
kwaadaardige tumor en deze
tumor blijft niet meer
beperkt binnen het basale
lamina, maar zal in
metastase gaan. Cellen uit de tumor zullen naar andere plekken in het lichaam migreren en daar een
nieuwe tumor vormen.
Know cancer nomenclature and terminology
Adenoma: epithelial gland, benign
Carcinoma: epithelial cells, malignant
Sarcoma: connective tissue
Leukemia / lymphomas: witte bloedcellen
Glioma’s: zenuwcellen
Melanoma’s: huid
Describe the Warburg effect and angiogenesis during tumor development
Het Warburg-effect, genoemd naar de Duitse biochemicus Otto Warburg, verwijst naar het
fenomeen waarbij kankercellen een opvallend verschillende manier van metabolisme vertonen dan
normale cellen. In plaats van het efficiënte aërobe metabolisme (gebaseerd op zuurstofverbruik) dat
normale cellen gebruiken om energie te produceren, schakelen kankercellen over naar een anaërobe
glycolyse, zelfs in aanwezigheid van voldoende zuurstof. Dit betekent dat kankercellen glucose
omzetten in lactaat als belangrijkste energiebron.
Het Warburg-effect biedt verschillende voordelen aan kankercellen, waaronder een snellere
energieproductie en de mogelijkheid om te overleven en groeien in een vaak zuurstofarme omgeving
binnen tumoren. Hoewel het minder efficiënt is dan aërobe ademhaling in termen van
energieopbrengst, lijkt dit metabolisme gunstig te zijn voor kankercellen bij hun proliferatie.
Angiogenese is het proces waarbij nieuwe bloedvaten worden gevormd vanuit bestaande
bloedvaten. Het speelt een cruciale rol bij tumorontwikkeling omdat tumoren, wanneer ze groeien,
een continue aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen nodig hebben om te overleven en te blijven
,groeien. Angiogenese is een manier waarop tumoren deze aanvoer van bloed kunnen
bewerkstelligen.
Kankercellen en omliggende cellen in de tumoromgeving scheiden groeifactoren uit, zoals VEGF
(vasculaire endotheliale groeifactor), die de vorming van nieuwe bloedvaten stimuleren. Deze nieuw
gevormde bloedvaten zijn vaak abnormaal en fragiel, maar ze voorzien de tumor van de benodigde
voedingsstoffen en zuurstof.
Identify and explain the role of cancer-critical genes in tumorigenesis
Rb: cell-cycle entry
- Tumor suppressor gen
- Het Rb gen spelt een belangrijke rol in het reguleren van de celcyclus door de groei en deling
van cellen te controleren. In gezonde cellen dient het als een rem op de ongecontroleerde
celgroei. Mutaties of verlies in functie kunnen ervoor zorgen dat er een abnormale celgroei
optreedt en hierbij tumoren ontstaan.
Ras: signaling cascade that drives cell growth
- Proto-oncogen
- Ras is eigenlijk een familie van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de
celgroei en signalering. Mutaties in Ras kunnen leiden tot de activering van ongecontroleerde
celgroei en de ontwikkeling van kanker. Specifiek de mutaties in KRas zijn betrokken bij het
ontstaan van verschillende soorten kanker.
P53: tolerance to stress and DNA damage
- Tumor suppressor gen
- P53 speelt een essentiële rol bij het reguleren van de celcyclus en het behoud van de
genetische stabiliteit. Het wordt vaak aangeduid als de “bewaker van het genoom”. P53
fungeert als een tumor onderdrukker. Wanneer DNA van een cel beschadigd raakt, kan p53
de celcyclus stoppen om reparaties uit te voeren. Als de schade onherstelbaar is, dan kan
p53 ervoor zorgen dat de cel in apoptose gaat om te voorkomen dat deze beschadigde cel
kan leiden tot kanker. In afwezigheid van p53 wordt deze schade niet meer herstelt en dat
zorgt onder andere voor de genetische instabiliteit.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
- Proto-oncogen
- Als deze
gemuteerd is
kan het zijn dat
je een receptor
hebt, maar dat
de
bindingsplaats afwezig is. Door deze
afwezigheid kunnen de twee delen van de
receptor toch naar elkaar toe gaan,
waardoor deze toch geactiveerd kan
worden. In geactiveerde vorm initieert het
celgroei en celdeling.
, Differentiate between tumor suppressor genes and proto-oncogenes
- Oncogenen:
o Rol: Oncogenen zijn gemuteerde versies van normale genen die betrokken zijn bij de
regulatie van celdeling en groei. Wanneer een normaal gen muteert in een oncogen,
krijgt het de potentie om de groei van cellen te stimuleren en kan het leiden tot
abnormale celproliferatie.
o Functie: Oncogenen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij
signaaltransductieroutes die celgroei en -deling reguleren. Wanneer deze genen
gemuteerd raken, kunnen de resulterende eiwitten permanent geactiveerd zijn,
waardoor cellen ongecontroleerd groeien. Je hebt het hier dus over een gain-of-
function mutatie welke dominant is. Een mutatie in een enkel allel zorgt al voor over-
activatie.
o Voorbeelden: Het bekende oncogen is "RAS," dat betrokken is bij de regulatie van
celdeling. Mutaties in het RAS-gen kunnen leiden tot de ongecontroleerde groei van
kankercellen.
- Tumor suppressor genen:
o Rol: Tumor suppressor genen zijn normale genen die de groei en deling van cellen
onderdrukken. Ze fungeren als remmen op het ontstaan van kanker door het
reguleren van celdeling en DNA-reparatie.
o Functie: Wanneer tumor suppressor genen gemuteerd zijn, verliezen ze hun
vermogen om celgroei te controleren en cellen te beschermen tegen kankervorming.
Dit kan leiden tot ongecontroleerde celdeling en de vorming van tumoren. Hier heb
je het over een loss-of-function mutatie. Deze mutatie is recessief, dus beide allelen
moeten gemuteerd zijn voordat deze mutatie tot uiting komt.
o Voorbeelden: Het TP53-gen (p53) is een bekend tumor suppressor gen. Het codeert
voor het p53-eiwit, dat betrokken is bij DNA-reparatie en de regulatie van celdeling.
Mutaties in het p53-gen komen vaak voor bij veel verschillende soorten kanker.
Het samenspel tussen oncogenen en tumor suppressor genen is essentieel in het ontstaan van
kanker. Normaal gesproken werken deze genen samen om celgroei in balans te houden. Maar
wanneer er mutaties optreden in deze genen, kunnen de controlemechanismen verstoord raken,
waardoor cellen zich ongecontroleerd kunnen delen en tumoren kunnen vormen.
List and explain common tumor suppressor genes and proto-oncogenes in general (Rb, Brca, Bcr-
Abl, Myc, EGFR and other RTKs, PTEN, PI3Kinase, MAPK, Wnt, Betacathenin) and specific to
colorectal cancer (table-20-1)
Brca-genen
- Deze genen spleen een cruciale rol in de regulatie en reparatie van DNA in cellen. Deze genen
fungeren als tumoronderdrukkers doordat ze genetische stabiliteit waarborgen en
ongecontroleerde celgroei voorkomen.
- Bij mutaties veroorzaken deze genen met name borst- en eierstokkanker. Doordat de DNA
schade niet meer hersteld wordt, ontstaan er steeds meer mutaties die leiden tot kanker.
Bcr-Abl gen
- Dit is een genetische afwijking die geassocieerd wordt met chronische myeloïde leukemie en
sommige andere vormen van leukemie. Het ontstaat door een specifieke chromosoom
translocatie, waarbij stukken van twee verschillende chromosomen (9 en 22) samensmelten.
