Leerdoelen Tentamen Biologie van Kanker
Concepten die je moet kennen na het doornemen van het hoofdstuk
Hoofdstuk 3
Het is lang onduidelijk gebleven hoe kanker ontstaat. Vroege aanwijzingen wezen zowel op
omgevingsfactoren als infectieziekte
In 1761 werd geobserveerd dat kanker ontstaat door bijvoorbeeld het gebruik van tabak. Ook in 1775
werd scrotum kanker ontdekt bij kinderen die schoorsteenvegers waren geweest. In 1915 is er een
onderzoek gedaan waarbij er steenkoolteer op konijnenoren is gedaan, waardoor er ook tumoren
werden geïnduceerd. Deze observaties laten zien dat kanker kan ontstaan door omgevingsfactoren.
Er zijn ook observaties gedaan om te kijken of kanker een infectieziekte is. In die tijd zijn er geen
aanwijzingen gevonden die aantonen dat humane kanker een infectieziekte is.
Het Rous Sarcoma Virus transformeert cellen in kweek, waarbij specifieke eigenschappen van
kankercellen ontstaan
Rous nam weefsel-
monsters van kippen met
sarcomen en maakte een
filtraat van deze tumoren.
Dit filtreren was bedoeld
om alle cellen uit het
monster te halen en alleen de vloeistof met mogelijke virussen achter te laten. Vervolgens injecteerde
Rous deze gefilterde vloeistof in gezonde kippen. Opmerkelijk genoeg ontwikkelden sommige van deze
gezonde kippen na verloop van tijd ook sarcomen op de plaats van injectie. Het experiment
suggereerde dat er een factor in het gefilterde materiaal aanwezig was die de kippen ziek maakte en
sarcomen veroorzaakte. Rous concludeerde dat er een 'filterbaar iets' (later geïdentificeerd als een
virus) aanwezig was in het oorspronkelijke weefsel van de kippen met sarcomen dat in staat was
gezonde kippen ziek te maken en kanker te veroorzaken.
Dit experiment was een pionier in het aantonen dat kanker in sommige gevallen veroorzaakt kan
worden door een virus. Het opende de deur naar verdere studies naar virale oorzaken van kanker en
het werk van Rous legde de basis voor latere ontdekkingen op het gebied van kankeronderzoek en
virologie.
Naast RNA tumor virussen zijn er verschillende klassen DNA tumor virussen die cellen transformeren
in kweek en tumoren induceren in proefdieren en soms de mens
RNA-tumorvirussen, ook wel retrovirussen genoemd, zijn een groep virussen die RNA
(ribonucleïnezuur) als genetisch materiaal hebben. Ze kunnen kanker veroorzaken bij hun
gastheercellen door de introductie van bepaalde genen of door de wijziging van genexpressie in de
geïnfecteerde cellen. Retrovirussen hebben een unieke eigenschap: ze gebruiken een enzym genaamd
reverse transcriptase om hun virale RNA om te zetten in DNA, dat vervolgens in het genoom van de
geïnfecteerde cel wordt geïntegreerd.
DNA-tumorvirussen zijn virussen die DNA (deoxyribonucleïnezuur) als hun genetisch materiaal hebben
en in staat zijn om kanker te veroorzaken. In tegenstelling tot retrovirussen, die eerst hun RNA in DNA
omzetten, bezitten DNA-tumorvirussen al DNA als hun genetisch materiaal. Deze virussen kunnen het
,risico op kanker verhogen door de regulatie van
celgroei te verstoren, genetische mutaties te
veroorzaken of de expressie van kritieke genen te
beïnvloeden.
Hiernaast zijn de verschillende RNA en DNA virussen
te zien. Degene met een rood pijltje ervoor kunnen
ook kanker in mensen veroorzaken. Je ziet dat het
genoom van RNA virussen over het algemeen
dezelfde grootte heeft. Het genoom van DNA
virussen is veel uiteenlopender. Dit komt doordat
het RNA genoom in een viruspartikel moet passen en
over het algemeen hebben deze eenvoudige
replicatie strategieën. DNA virussen hebben vaak
meer diverse replicatie strategieën en kunnen ook meer genen coderen die bijvoorbeeld ook
betrokken zijn bij het ontwijken van het immuunsysteem.
Retrovirussen hebben een bijzondere replicatiecyclus met “reverse transcription” of het ssRNA
genoom en integratie van het provirus in het gastcel genoom. DNA tumorvirussen hebben
uiteenlopende genomen en replicatie mechanismen
Virussen vermenigvuldigen zich dankzij (ten koste van) gastcellen. Een
grote verscheidenheid aan virussen maakt gebruik van gastcellen voor
vermenigvuldiging. Dit zorgt vaak voor celdood, een lytische infectie. Dit
deed het RDV virus ook.
Het RNA zit vast aan
een enzym, reverse
transcriptase. Dit zet
RNA om in DNA. Het
dsDNA gaat het
genoom in. Ver-
volgens wordt het
DNA afgeschreven
en worden er of
nieuwe virus-
partikels van
gemaakt of dient het
als RNA dat het virus
in gaat. Zo worden er weer nieuwe virussen
gemaakt. Het is een provirus als het virus geïntegreerd is in het DNA van de gastheer.
Een specifiek RSV gen bleek verantwoordelijk voor celtransformatie. Met behulp van een gelabelde
DNA probe werd aangetoond dat dit src gen sterk verwant is aan een normaal geconserveerd gen in
uiteenlopende diersoorten
Het RSV virus is een RNA tumor virus dat een enkelstrengs RNA
genoom heeft. Het codeert slechts voor 4 (of 5) eiwitten, waaronder
gag voor de structurele eiwit matrix, pol voor de reverse transcriptase
en de integratie in het genoom en env wat codeert voor het envelop
eiwit. De geïnfecteerde cellen blijven wel leven, dus het is geen lytische
infectie. De virusdeeltjes assembleren onder het celmembraan en
,worden gesecreteerd via blebbing. Hierna kunnen er nieuwe cellen geïnfecteerd worden. Het is dus
niet nodig om aanwezig te blijven in geïnfecteerde cellen.
In het plaatje hiernaast is een monolaag van cellen te zien die netjes naast elkaar zitten. Eén van die
cellen wordt geïnfecteerd met het RSV virus en ondergaat een transformatie.
Deze geïnfecteerde cellen kunnen oneindig delen en produceren weer
opnieuw virussen. De cellen vormen ook klompjes, foci. Ze groeien over elkaar
heen en zijn de contact inhibitie verloren.
Normaal als cellen in weefsel aan elkaar zitten, dan krijgen ze signalen dat ze
niet meer hoeven te delen. Contactinhibitie is een fenomeen dat verwijst naar
het stoppen van celgroei en celdeling wanneer cellen fysiek contact met elkaar
maken. Normaal gesproken vertonen cellen contactinhibitie als een
mechanisme om te voorkomen dat ze ongecontroleerd gaan groeien en zich
delen, wat essentieel is voor het behoud van de weefselstructuur en het
voorkomen van tumorgroei. In de tumorcellen is deze inhibitie dus verloren
gegaan en kunnen de cellen ongecontroleerd gaan groeien.
Het RSV virus gebruikt geen “hit-and-run”, wat impliceert dat het virus betrokken blijft bij het proces
van celtransformatie en niet slechts tijdelijk genetische veranderingen veroorzaakt en dan verdwijnt.
Een "hit-and-run" scenario zou betekenen dat het virus kortstondig schade aanricht en dan uit de cel
verdwijnt, terwijl hier wordt gesuggereerd dat het virus aanwezig blijft gedurende het proces van
celtransformatie.
Celtransformatie gaat samen met “anchorage-independent growth”.
Anchorage-independent growth verwijst naar het vermogen van cellen
om te groeien en te overleven zonder de noodzaak van hechting aan een
onderliggend weefsel of oppervlak. Normale cellen vertonen doorgaans
anchorage-afhankelijke groei, wat betekent dat ze hechting aan een
geschikt substraat nodig hebben om zich te kunnen delen en normale
functies uit te voeren. Niet gebonden aan een ondergrond dan
ondergaan ze een geprogrammeerde celdood.
Aan de andere kant vertonen cellen met anchorage-independent growth het vermogen om te blijven
groeien, delen en overleven, zelfs wanneer ze niet aan een ondergrond gehecht zijn. Dit fenomeen is
vaak geassocieerd met getransformeerde of kankercellen. Cellen met
anchorage-independent growth kunnen zich losmaken van het oorspronkelijke
weefsel, door de bloedbaan verspreiden en kolonies vormen in andere delen van
het lichaam, wat een belangrijk kenmerk is van metastase.
In een kweek kan je tumoren induceren, maar in een donor-dier is dit veel
moeilijker. Dit komt omdat dan ook het immuunsysteem een rol gaat spelen en
omdat vreemd genetisch materiaal afgestoten wordt. Vaak wordt er dan een
naakte muis gemaakt waarin de thymus niet meer functioneel is. Hierdoor
hebben deze muizen geen normale afweer meer
(immuno-incompetente dieren). Daarnaast is het
ook mogelijk om genetisch identieke muizen te
maken en zo te voorkomen dat het genetische
materiaal wordt afgestoten.
, Hierboven is te zien waarin een “normaal” virus verschilt van een kanker-inducerend virus. Het kanker-
inducerende virus bevat het src gen, het sarcoma gen wat verantwoordelijk is voor tumor inductie. Er
werd gedacht dat dit src gen alleen aanwezig zou zijn in kankercellen. Dit
was echter niet waar. Er is een probe gemaakt tegen dit gen en hieruit
kwam dat alle cellen, dus ook de niet-geïnfecteerde of getransformeerde
cellen, dit gen bevat.
Door het cDNA naast een
gen te leggen wat Src niet
heeft, blijft er een probe
van Src over, omdat dit
als enige niet
complement is aan het
DNA.
Hier rechts is te zien wat
de hypothese is voor het
ontstaan van het RSV virus. Het virus is geïntegreerd voor het src gen en
zo inclusief dit gen in een viruspartikel gekomen.
Acuut transformerende retrovirussen blijken een cellulair proto-oncogen (c-onc) ingebouwd. De
ontregelde expressie van dit gen is verantwoordelijk voor celtransformatie en tumor vorming
Acuut getransformeerde retrovirussen zijn een specifieke klasse van retrovirussen die het vermogen
hebben om snel (acuut) cellen te transformeren, wat betekent dat ze de normale groei en functie van
de gastheercellen veranderen. Deze transformatie leidt vaak tot de vorming van tumoren. De
transformatiecapaciteit van deze retrovirussen is gerelateerd aan de aanwezigheid van oncogenen in
hun genoom. RSV bevat een oncogen, genaamd src (sarcoma), dat een belangrijke rol speelt bij de
transformatie van geïnfecteerde cellen. De activering van het src-gen zorgt ervoor dat de geïnfecteerde
cellen ongecontroleerd groeien en zich delen, wat resulteert in de vorming van tumoren, specifiek
sarcomen. Andere cellulaire oncogenen kunnen ook onderdeel worden van het retrovirus, zoals Ras,
Myc, ect.
In tegenstelling tot acuut getransformeerde retrovirussen, zijn niet-acuut transformerende
retrovirussen, virussen die, wanneer ze een cel infecteren, niet onmiddellijk en efficiënt de
celtransformatie induceren. Deze virussen hebben niet noodzakelijkerwijs het vermogen om snel
tumoren te vormen zoals acuut getransformeerde retrovirussen dat doen.
Een belangrijk kenmerk van niet-acuut transformerende retrovirussen is dat ze vaak een latente of
langzame transformatie van geïnfecteerde cellen kunnen veroorzaken. De transformatie kan zich pas
manifesteren na een langere periode van infectie, soms zelfs jaren.
Een voorbeeld van een niet-acuut transformerend retrovirus is het humane T-cel lymfotroop virus type
1 (HTLV-1). Het is een retrovirus dat T-lymfocyten (een type witte bloedcel) infecteert. HTLV-1 is
geassocieerd met de ontwikkeling van volwassen T-celleukemie/lymfoom (ATL), een zeldzame vorm
van bloedkanker. Het kan echter tientallen jaren duren voordat de geïnfecteerde persoon
daadwerkelijk kanker ontwikkelt en de meerderheid van de mensen met HTLV-1 ontwikkelt nooit
kanker.
Het verschil tussen acuut en niet-acuut transformerende retrovirussen ligt vaak in de specifieke genen
die ze dragen, hun vermogen om de genetische machinerie van de gastheercel te manipuleren en de
snelheid waarmee ze celtransformatie induceren.
