Hoorcollege 23 & 24 – Cellen
Cellen detecteren wat er in de omgeving gebeurt (bijvoorbeeld dat er voedsel in de buurt is of dat er
naburige cellen zijn).
Globaal gaat signaaltransductie bij cellen als volgt:
Er komt een signaalmolecuul (Suiker, hormoon, feromoon) naar binnen en de cel detecteert dat. Het
signaal wordt doorgegeven, verwerkt en vervolgens geeft de cel een bepaalde output. Dat zijn
verschillende soorten outputs.
Er zijn vier verschillende manieren waarop signalen gegeven kunnen worden:
• Een endocriene manier. Dat betekent dat het door het hele lichaam gaat. In klieren zitten
endocriene cellen (dit zijn eigenlijk gewone kliercellen). Die endocriene cellen produceren
een signaalmolecuul (vaak: een hormoon) en dat molecuul/hormoon kan via de bloedbaan
overal in het lichaam komen. Niet elke cel in het lichaam reageert echter op het
signaalmolecuul, want er moet een speciale receptor (die aan het signaalmolecuul kan
binden) op de (target/doel) cel aanwezig zijn. Zo’n specifieke receptor detecteert het als er
een signaalmolecuul aan hecht en vervolgens wordt daarop gereageerd. De endocriene
manier van signalen geven gebeurt over enorm lange afstanden.
• Een paracriene manier. Het geven van signalen gebeurt hierbij over korte afstanden. De
signalerende cel geeft dan aan naburige cellen een signaal af. Maar ook hier reageren niet alle
cellen in de buurt van de signaal uitzendende cel op het signaal. Er moet weer een specifieke
receptor op de cellen aanwezig zijn. De paracriene signaaluitzending gebeurt lokaal, vaak in
een bepaald orgaan.
• Een synaptische manier. De signaalafgifte gebeurt hier over nog kortere afstanden dan bij de
paracriene signaaluitzending. De synaptische manier van het doorgeven van signalen wordt
veel gebruikt door zenuwcellen. Bij een synaps wordt een elektrisch signaal omgezet in een
chemisch signaal met behulp van neurotransmitters. Deze neurotransmitters komen dan
terecht in de synaptische spleet, waar de synaptische signaaloverdracht plaatsvindt. De
synaptische spleet kan tussen neuronene onderling liggen, maar ook tussen een neuron en
een spiercel.
• Een contactafhankelijke signalering. De signalerende cel secreteert niets, maar deze cel (die
dus een signaal wil doorgeven) heeft op zijn membraan een eiwit zitten dat herkend wordt
door een naastgelegen doelcel. De receptor voor dat eiwit zit dus op die (naburige) doelcel.
Een voorbeeld van deze manier van signaaloverdracht komt voor bij de ontwikkeling van het
zenuwstelsel. Er is een groep cellen die allemaal een zenuwcel KUNNEN worden, maar slechts
één van de cellen scheidt als eerste een eiwit ∆ uit. De omringende cellen hebben een
receptor voor dit eiwit en omdat ze allemaal dit ∆-eiwit signaleren, verliezen deze
omliggende cellen hun neuronale functie. Bij die cellen wordt door hechting van het ∆-eiwit
aan hun receptor, een cascade aan reacties in gang gezet waarbij de neuronale genen worden
uitgezet en er genen worden geactiveerd die eiwitten produceren die ervoor zorgen dat de
cellen ondersteunende cellen (gliacellen) worden. Deze cellen ondersteunen dan het
ontwikkelende neuron dat het ∆-eiwit als eerste produceerde.
Er zijn verschillende soorten endocriene/hormonale moleculen, zoals adrenaline en
geslachtsgebonden hormonen. Deze moleculen worden in grote klieren geproduceerd, zoals in het
ovarium of in de testes, en ze kunnen verschillende reacties in werking zetten in cellen die een
specifieke receptor hebben voor een bepaald hormoon. Adrenaline zal bijvoorbeeld effect hebben op
de bloeddruk en de hartslag; testosteron zal ervoor zorgen dat iemand mannelijke kenmerken krijgt,
etc.
Er zijn ook verschillende paracriene (lokale) signaalmoleculen, zoals EGF (epidermal growth factor) en
bepaalde gassen.
,Daarnaast zijn er diverse soorten neurotransmitters (synaptische signaaloverdracht), zoals
acetylcholine (rol bij skeletspiercontractie).
Een voorbeeld van contactafhankelijke signalering, is het delta-eiwit. Dit eiwit wordt dus niet
uitgescheiden, maar het komt tot expressie in de cel zelf.
De basis van celsignalering werkt als volgt: er is een signalerende cel (maakt het signaal) en er is een
doelwitcel (die herkent het signaal en reageert erop).
Er zijn verschillende soorten cellen en elk type cel heeft zijn eigen eiwitconcentraties/zijn eigen
eiwitten waaruit hij is opgebouwd. Dit verklaart al enigszins waarom cellen anders reageren op
hetzelfde signaal.
Eén ligand kan namelijk tot verschillende effecten leiden. Zo kan acetylcholine in een hartcel (een
pacemakercel in de sinusknoop, die ervoor zorgt dat het hart regelmatig klopt) tot een verlaagde
hartslag leiden. Maar acetylcholine leidt bij speekselkliercellen tot secretie van blaasjes die gevuld
zijn met speeksel (amylase?). De receptor voor acetylcholine is bij beide cellen hetzelfde, maar omdat
beide cellen andere eiwitten bevatten, is de reactie die acetylcholine teweegbrengt, bij beide cellen
anders.
Ook kan acetylcholine aan een heel andere receptor binden dan aan de receptor waaraan het bindt
bij speekselkliercellen of pacemakercellen. Als acetylcholine aan die andere receptor bindt, gaat er
simpelweg een ionkanaaltje open, waardoor ionen naar binnen komen en de spier uiteindelijk
samentrekt.
De verschillende manieren waarop cellen op hetzelfde signaal kunnen reagerenn, heeft te maken met
de receptor waaraan het signaalmolecuul bindt en met de samenstelling van de cel waaraan het
signaalmolecuul bindt (welke eiwitten zijn actief in die cel?).
Er kunnen diverse soorten reacties teweeggebracht worden, zoals beweging van de cel (bv.
Celcontractie), maar ook overleving van de cel (door overlevingssignalen, zoals EGF). Als de
overlevingssignalen gecombineerd worden met twee signalen die deling stimuleren, weet de cel dat
hij niet alleen moet overleven, maar ook moet delen. Het kan ook zijn dat overlevingsfactoren
worden gecombineerd met signalen die het delen stoppen en differentiatie stimuleren. Als een cel
helemaal geen signalen ontvangt (dus ook geen overlevingssignalen), treedt er apoptose op. Er zijn
zelfs externe signaalmoleculen die hechten aan death receptors, waardoor de cel het signaal krijgt dat
hij dood moet gaan. Maar over het algemeen zorgt een gebrek aan survival factors (met name
groeisignalen) voor apoptose.
Een cel herkent signalen doordat een signaalmolecuul aan een receptor hecht. Dat signaalmolecuul
activeert hierdoor een aantal enzymen. Dit kan voor twee ‘hoofd’reacties zorgen: meer
transcriptie/translatie (meer en andere eiwitten die bijvoorbeeld voor celdeling of differentiatie
kunnen zorgen) of verandering van eiwitfunctie – of activering/deactivering van een eiwit - (dit
gebeurt dan met behulp van bijvoorbeeld fosforylering of andere vouwing van het eiwit). In ieder
geval zorgen beide ‘hoofd’reacties voor een andere samenstelling van het cytoplasma en hiermee
voor verandering van gedrag van de desbetreffende cel.
De reacties waarbij de eiwitfuncties veranderen, gaan het snelst (kortetermijneffecten), want
DNA-transcriptie en translatie van grote eiwitten duurt een tijdje (langetermijneffecten).
Over het algemeen valt te zeggen dat de manier waarop een cel reageert op een signaal, afhangt van
de voorgeschiedenis van de cel (welke signalen al eerder ontvangen?) en van de huidige toestand
(wat is de samenstelling van de cel? Waar bevindt de cel zich?).
Er zijn twee typen signalen:
• Signalen die aan receptoren – transmembraaneiwitten - op het celoppervlak binden
(extracellulaire receptoren). Er is dan een extracellulair signaal dat aan de buitenkant van de
, cel al herkend wordt. Intracellulair wordt het signaal vervolgens doorgegeven. De
signaalmoleculen die op deze manier herkend worden, zijn hydrofiel.
• Signalen die de membraan kunneren passeren en dan aan intracellulaire receptoren (ofwel in
het cytoplasma ofwel in de kern) binden. Dat zijn met name de hormonen. De
signaalmoleculen die op deze manier herkend worden, zijn hydrofoob (want ze kunnen de
membraan zomaar passeren). Hoewel deze signaalmoleculen hydrofoob zijn, kunnen ze toch
in de bloedbaan en in de cel zitten (waterige omgeving), omdat ze met behulp van bepaalde
transporteiwitten/chaperone eiwitten vervoerd worden door die waterige omgeving.
Binnenin de cel worden ze al snel herkend door hun intracellulaire receptor.
Met name de intracellulaire receptoren binden hormonen, zoals testosteron of oestradiol. Het zijn
vaak steroidhormonen. Alle hydrofobe signaalmoleculen gaan door de celmembraan heen en komen
dan in het cytosol een receptor tegen. Die receptor zal na binding aan het signaalmolecuul vaak van
vorm veranderen en kan dan naar de kern getransporteerd worden. Daar zal het
signaalmolecuul-receptor complex transcriptie activeren, waarbij dus genen geactiveerd worden. Het
zou ook kunnen dat het complex transcriptie remt. Of het signaalmolecuul-receptor complex
transcriptie remt of stimuleert, is afhankelijk van de receptor. De meeste intracellulaire receptoren en
hun bijbehorende signaalmoleculen zorgen voor verandering in transcriptie-activiteit.
Stikstofoxide (NO) is een paracrien molecuul. Dit gas kan bijvoorbeeld geproduceerd worden door
een endotheelcel. Als acetylcholine aan een receptor op zo’n endotheelcel bindt, wordt een cascade
geactiveerd waarbij het aminozuur arginine omgezet wordt in NO. Het enzym dat hierbij betrokken is,
heet stikstofoxide-synthetase. NO diffundeert snel de cel uit. Dit gas wordt ook weer snel afgebroken,
dus het kan ook alleen maar paracrien reageren. NO diffundeert een naburige cel in, waar het aan
een specifiek enzym bindt: guanylaat cyclase. Dit enzym zet vervolgens GTP om in cGMP. Dit leidt
uiteindelijk tot ontspanning van de eromheenliggende gladde spiercellen. Gassen spelen dus ook een
rol bij signaaloverdracht, maar alleen op de paracriene manier van signaaloverdracht, omdat ze snel
afgebroken worden.
Stoffen die kunnen aangrijpen op de NO signaleringsroute, kunnen de productie van stikstofoxide
beïnvloeden en hebben daarmee invloed op de productie van cGMP. Een voorbeeld van zo’n stof is
nitroglycerine. Deze stof activeert de productie van stikstofoxide, dat op zijn beurt guanylaat cyclase
activeert en de productie van cGMP verhoogt. Daardoor ontstaat vaatverwijding en verlaging van
bloeddruk.
Cyclisch GMP (cGMP) wordt afgebroken door fosfodiesterase tot GMP. Deze afbraak kan geremd
worden door Viagra. Als de afbraak wordt geremd, blijft er veel cyclisch GMP in de cel achter.
Hierdoor blijft de vaatverwijding (en de lage bloeddruk) gehandhaafd, wat handig kan zijn voor
mensen die snel een hoge bloeddruk krijgen.
Intracellulaire receptoren (die dus hydrofobe signaalmoleculen binden die vanzelf door de
plasmamembraan heen kunnen) zitten in het cytosol of in de kern en zijn meestal transcriptiefactoren
of eiwitten die transcriptiefactoren kunnen activeren. Door binding met het signaalmolecuul
verandert de intracellulaire receptor van vorm en het complex kan vervolgens de kern in, waar daarna
genregulatie kan plaatsvinden.
Er zijn veel verschillende soorten extracellulaire receptoren (oppervlakte receptoren). Eén soort zijn
de ionkanaaltjes. Acetylcholine kan bijvoorbeeld binden aan een receptor op een ionkanaaltje op een
skeletspiercel. Het ionkanaaltje gaat vervolgens open (na binding van een signaalmolecuul). Als
acetylcholine aan zo’n ionkanaaltje bindt, gaat het kanaaltje open en stromen er ionen naar binnen.
Hierdoor vindt een ladingsverandering plaats binnenin de cel, waardoor er uiteindelijk contractie van
de skeletspiercel kan plaatsvinden.
