Neuronale Aandoeningen Samenvatting Deeltentamen 1
Pre-synaptopathiën
Pre-synaptopathiën zijn neuronale aandoeningen waarbij er iets mis gaat op het niveau van de
pre-synaps. Veel neuronale aandoeningen komen in combinaties voor.
➔ Monogenetische aandoening = een puntmutatie in een gen zorgt voor een verandering
in het aminozuur en uiteindelijk in het eiwit, waardoor het eiwit een andere functie heeft
etc. De aandoening ontstaat vaak vroeg in het leven (early onset). Het is niet altijd
bekend welk gen verantwoordelijk is.
➔ Polygenetische aandoening = er zijn meerdere genen aangedaan, vaak is het
onduidelijk wat precies de reden/oorzaak is (idiopathisch). De aandoening ontstaat vaak
later in het leven (late onset) en ligt op heel veel loci.
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) = er is een verschil van één base tussen individuen.
Copy Number Variant (CNV) = duplicaties of deleties van stukken DNA in het genoom
(additions/losses).
Genome Wide Association Studies (GWAS) = een onderzoek waarbij het hele genoom wordt
gesequenced. Het kan handig zijn voor het identificeren van SNPs en CNVs. Als er meer van een
SNP wordt gevonden dan verwacht, kan het zijn dat het bijdraagt aan de neuronale aandoening.
➔ De SNP in KCNT1 geeft een hogere kans op het ontwikkelen van epilepsie, omdat deze
veel vaker voorkomt dan verwacht. Het is dus een risicofactor.
Epilepsie
Bij epilepsie zijn er veel SNPs, het is niet precies duidelijk welke (combinatie) uiteindelijk voor de
epilepsie zorgt. Veel SNPs hiervan (90%) heeft iedereen, maar een combinatie van de
uiteindelijke 100% SNPs van een persoon zorgt voor het ontwikkelen van epilepsie.
,Bij epilepsie is er vaak iets fout met de kanalen, daarom wordt epilepsie ook wel channelopathy
genoemd. Bij epilepsie is er vaak een ongecontroleerde spiking van zenuwcellen.
➔ Als voltage gated natrium kanalen makkelijker open gaan dan normaal, is er makkelijker
een natrium stroom en dus sneller een depolarisatie.
➔ Als voltage gated kalium kanalen niet snel genoeg open gaan, kan dit ook leiden tot
excitatie van de zenuwcellen. Het is betrokken bij temporal lobe epilepsie.
➔ Calcium geactiveerde kalium kanalen zijn betrokken bij absence epilepsie.
Een epileptische aanval is een neuronale hypersynchronale activiteit die ongeveer 5 minuten
duurt. Het begint lokaal op een focus waar alle neuronen in een bepaald gebied tegelijk actief
zijn, en kan zich vervolgens verspreiden. Na een eerste epileptische aanval neemt de kans toe
dat je een tweede epileptische aanval krijgt.
➔ Bij een wakker persoon is er een hoge frequentie met een lage amplitude.
➔ Bij een persoon die slaapt is er een lagere frequentie met een hogere amplitude, dit is
ook het geval bij een epileptische aanval.
Risicofactoren voor het ontwikkelen van epilepsie: hersenletsel, hersentumor, beroerte (schade
door een tekort aan zuurstof), een infectie, complicaties bij de geboorte, genetische oorzaken.
De oorzaak kan ook onduidelijk zijn (ideopatisch).
Generalized seizures = door het hele brein, de persoon heeft tijdens de seizure geen bewustzijn.
,Tonic-clonic
➔ Grand mal seizure (~5 minuten).
➔ De thalamus is betrokken, deze heeft connecties met de gehele cortex. De
hyperactiviteit wordt doorgegeven naar alle andere regio’s.
➔ Er is een depolarisatie, groepen cellen beginnen te spiken. De excitatie inhibitie verdwijnt
na een tijdje omdat de excitatie de overhand neemt. Er komt meer calcium. Er zijn dus
veel systemen die zichzelf en elkaar versterken. De NMDA receptoren worden
geactiveerd doordat de magnesium block weg gaat. Doordat er veel calcium naar binnen
komt, is er hyperpolarisatie van alle synapsen.
➔ In de clonic phase ontstaat er ritmische activiteit doordat neuronen een tijdje geen
neurotransmitters meer hebben. Ze gaan dan nieuwe neurotransmitters aanmaken
waarna een nieuwe ronde van excitatie plaatsvindt.
Absence
➔ Korte tijdsduur (~10-15 seconden).
➔ Komt vooral voor bij kinderen.
➔ Wordt gekenmerkt door afwezigheid, het kind krijgt geen sensorische informatie binnen
en geeft geen motorische output.
Focal/partial seizures
➔ Kan focaal beginnen en vervolgens een grand mal seizure bereiken als de hyperactiviteit
de thalamus bereikt.
➔ Motor cortex -> lokale verlamming (tintelende arm).
➔ Sensorische cortex -> sensorische verlamming.
, Onderzoek & modelsystemen
➔ Kindling model = een modelsysteem van ratten (temporal lobe epilepsie). Ratten
worden om de zoveel tijd gestimuleerd waardoor de connecties in het brein van de rat
veranderen. Na een tijdje ontwikkelen de ratten spontane aanvallen en kan het gebruikt
worden als modelsysteem.
Veel onderzoek naar neuronale aandoeningen vindt plaats in atypische synapsen, dit is
makkelijker om te onderzoeken omdat een grotere synaps beter zichtbaar is. Veel onderzoek
vindt plaats in neuro-musculaire eindplaten, een spier is makkelijker open te leggen en daardoor
makkelijker te manipuleren.
Het manipuleren van zenuwcellen kan via elektrofysiologie. Dit is het induceren van een
actiepotentiaal via het injecteren van stroom.
- Een hele scherpe elektrode (micro-elektrode) wordt in de cel geprikt.
- Patch-clamp = er wordt een glazen buisje met een grotere tip op de cel gezet, er is dan
meer controle over de cel.
- Whole-cell patch-clamp = er wordt een gaatje gemaakt in het kleine stukje van de cel
dat wordt opgezogen.
Voltage-clamp = het manipuleren van het voltage van de cel. Er wordt een voltage puls gegeven
en er wordt bijgehouden hoeveel stroom er geïnduceerd moet worden om de voltage puls voor
elkaar te krijgen. In het begin moet er heel veel stroom geïnduceerd worden, en later minder. Er
is dus manipulatie van het voltage, en de stroom wordt gemeten.
De hoeveelheid stroom inductie is verschillend per ion.
Voor natrium is er een andere grafiek dan voor natrium.
- Isolatie: als er een natrium stroom gemeten
wordt, moet de kalium stroom geblokkeerd
worden. Bijvoorbeeld de stof TTX kan gebruikt
worden om natrium stromen te blokkeren.
- De natrium stroom gaat eerst naar beneden
vanwege de inactivatie. Dit is niet het geval bij
kalium.
Current clamp = de potentialen (voltages) worden gemeten. Dit kan gebruikt worden als er
gekeken wordt naar actiepotentialen. Synaptische potentialen (EPSP of IPSP) kan er ook mee
gemeten worden.
- Synchronous-evoked release = synchrone, geïnduceerde release van
neurotransmitters.
- Asynchronous-evoked release = heel veel kleinere responsen na een stimulatie.
- Spontaneous release = release niet gelinkt aan een stimulus.
Pre-synaptopathiën
Pre-synaptopathiën zijn neuronale aandoeningen waarbij er iets mis gaat op het niveau van de
pre-synaps. Veel neuronale aandoeningen komen in combinaties voor.
➔ Monogenetische aandoening = een puntmutatie in een gen zorgt voor een verandering
in het aminozuur en uiteindelijk in het eiwit, waardoor het eiwit een andere functie heeft
etc. De aandoening ontstaat vaak vroeg in het leven (early onset). Het is niet altijd
bekend welk gen verantwoordelijk is.
➔ Polygenetische aandoening = er zijn meerdere genen aangedaan, vaak is het
onduidelijk wat precies de reden/oorzaak is (idiopathisch). De aandoening ontstaat vaak
later in het leven (late onset) en ligt op heel veel loci.
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) = er is een verschil van één base tussen individuen.
Copy Number Variant (CNV) = duplicaties of deleties van stukken DNA in het genoom
(additions/losses).
Genome Wide Association Studies (GWAS) = een onderzoek waarbij het hele genoom wordt
gesequenced. Het kan handig zijn voor het identificeren van SNPs en CNVs. Als er meer van een
SNP wordt gevonden dan verwacht, kan het zijn dat het bijdraagt aan de neuronale aandoening.
➔ De SNP in KCNT1 geeft een hogere kans op het ontwikkelen van epilepsie, omdat deze
veel vaker voorkomt dan verwacht. Het is dus een risicofactor.
Epilepsie
Bij epilepsie zijn er veel SNPs, het is niet precies duidelijk welke (combinatie) uiteindelijk voor de
epilepsie zorgt. Veel SNPs hiervan (90%) heeft iedereen, maar een combinatie van de
uiteindelijke 100% SNPs van een persoon zorgt voor het ontwikkelen van epilepsie.
,Bij epilepsie is er vaak iets fout met de kanalen, daarom wordt epilepsie ook wel channelopathy
genoemd. Bij epilepsie is er vaak een ongecontroleerde spiking van zenuwcellen.
➔ Als voltage gated natrium kanalen makkelijker open gaan dan normaal, is er makkelijker
een natrium stroom en dus sneller een depolarisatie.
➔ Als voltage gated kalium kanalen niet snel genoeg open gaan, kan dit ook leiden tot
excitatie van de zenuwcellen. Het is betrokken bij temporal lobe epilepsie.
➔ Calcium geactiveerde kalium kanalen zijn betrokken bij absence epilepsie.
Een epileptische aanval is een neuronale hypersynchronale activiteit die ongeveer 5 minuten
duurt. Het begint lokaal op een focus waar alle neuronen in een bepaald gebied tegelijk actief
zijn, en kan zich vervolgens verspreiden. Na een eerste epileptische aanval neemt de kans toe
dat je een tweede epileptische aanval krijgt.
➔ Bij een wakker persoon is er een hoge frequentie met een lage amplitude.
➔ Bij een persoon die slaapt is er een lagere frequentie met een hogere amplitude, dit is
ook het geval bij een epileptische aanval.
Risicofactoren voor het ontwikkelen van epilepsie: hersenletsel, hersentumor, beroerte (schade
door een tekort aan zuurstof), een infectie, complicaties bij de geboorte, genetische oorzaken.
De oorzaak kan ook onduidelijk zijn (ideopatisch).
Generalized seizures = door het hele brein, de persoon heeft tijdens de seizure geen bewustzijn.
,Tonic-clonic
➔ Grand mal seizure (~5 minuten).
➔ De thalamus is betrokken, deze heeft connecties met de gehele cortex. De
hyperactiviteit wordt doorgegeven naar alle andere regio’s.
➔ Er is een depolarisatie, groepen cellen beginnen te spiken. De excitatie inhibitie verdwijnt
na een tijdje omdat de excitatie de overhand neemt. Er komt meer calcium. Er zijn dus
veel systemen die zichzelf en elkaar versterken. De NMDA receptoren worden
geactiveerd doordat de magnesium block weg gaat. Doordat er veel calcium naar binnen
komt, is er hyperpolarisatie van alle synapsen.
➔ In de clonic phase ontstaat er ritmische activiteit doordat neuronen een tijdje geen
neurotransmitters meer hebben. Ze gaan dan nieuwe neurotransmitters aanmaken
waarna een nieuwe ronde van excitatie plaatsvindt.
Absence
➔ Korte tijdsduur (~10-15 seconden).
➔ Komt vooral voor bij kinderen.
➔ Wordt gekenmerkt door afwezigheid, het kind krijgt geen sensorische informatie binnen
en geeft geen motorische output.
Focal/partial seizures
➔ Kan focaal beginnen en vervolgens een grand mal seizure bereiken als de hyperactiviteit
de thalamus bereikt.
➔ Motor cortex -> lokale verlamming (tintelende arm).
➔ Sensorische cortex -> sensorische verlamming.
, Onderzoek & modelsystemen
➔ Kindling model = een modelsysteem van ratten (temporal lobe epilepsie). Ratten
worden om de zoveel tijd gestimuleerd waardoor de connecties in het brein van de rat
veranderen. Na een tijdje ontwikkelen de ratten spontane aanvallen en kan het gebruikt
worden als modelsysteem.
Veel onderzoek naar neuronale aandoeningen vindt plaats in atypische synapsen, dit is
makkelijker om te onderzoeken omdat een grotere synaps beter zichtbaar is. Veel onderzoek
vindt plaats in neuro-musculaire eindplaten, een spier is makkelijker open te leggen en daardoor
makkelijker te manipuleren.
Het manipuleren van zenuwcellen kan via elektrofysiologie. Dit is het induceren van een
actiepotentiaal via het injecteren van stroom.
- Een hele scherpe elektrode (micro-elektrode) wordt in de cel geprikt.
- Patch-clamp = er wordt een glazen buisje met een grotere tip op de cel gezet, er is dan
meer controle over de cel.
- Whole-cell patch-clamp = er wordt een gaatje gemaakt in het kleine stukje van de cel
dat wordt opgezogen.
Voltage-clamp = het manipuleren van het voltage van de cel. Er wordt een voltage puls gegeven
en er wordt bijgehouden hoeveel stroom er geïnduceerd moet worden om de voltage puls voor
elkaar te krijgen. In het begin moet er heel veel stroom geïnduceerd worden, en later minder. Er
is dus manipulatie van het voltage, en de stroom wordt gemeten.
De hoeveelheid stroom inductie is verschillend per ion.
Voor natrium is er een andere grafiek dan voor natrium.
- Isolatie: als er een natrium stroom gemeten
wordt, moet de kalium stroom geblokkeerd
worden. Bijvoorbeeld de stof TTX kan gebruikt
worden om natrium stromen te blokkeren.
- De natrium stroom gaat eerst naar beneden
vanwege de inactivatie. Dit is niet het geval bij
kalium.
Current clamp = de potentialen (voltages) worden gemeten. Dit kan gebruikt worden als er
gekeken wordt naar actiepotentialen. Synaptische potentialen (EPSP of IPSP) kan er ook mee
gemeten worden.
- Synchronous-evoked release = synchrone, geïnduceerde release van
neurotransmitters.
- Asynchronous-evoked release = heel veel kleinere responsen na een stimulatie.
- Spontaneous release = release niet gelinkt aan een stimulus.
