Infectie en Afweer - Immuunsysteem
Blok 6 van 2019-2020, tentamen op 9 april
Aangeboren afweer
Het immuunsysteem kan worden onderverdeeld in de specifieke en niet-specifieke afweer. Cellen die
betrokken zijn bij de specifieke afweer kunnen ook bij de niet-specifieke en er is dan ook geen
definitieve lijn te trekken tussen de immuunsystemen.
De barrières van het lichaam helpen binnendringing
van infectieuze agentia te voorkomen. Deze kunnen
mechanisch, chemisch of microbiotisch zijn.
Epitheelcellen vormen een dichte laag tussen het
interne milieu van een dier en de buitenwereld.
Complement systemen
De aangeboren afweer werkt samen met het complement systeem.
Complement is een mix van inactieve eiwitten in bloedplasma die de “first
line of defense” vormen. Vaak werkt complement als een soort
opsonizatiemiddel: het micro organisme wordt omringd door de eiwitten,
waardoor het makkelijk op te nemen is door fagocyten. Fagocyten hebben
zogenaamde complement receptors (CRs) die verschillende functies
kunnen hebben, maar meestal fagocytose stimuleren. Complement kan ook
inwerken op oude, stervende of dode cellen van het eigen lichaam. De eiwitten in het complement
kunnen elkaar activeren door middel van proteolyse. Wanneer één enzym geactiveerd wordt activeert
het andere die weer andere enzymen activeren; er vindt een hele cascade aan proteolyse plaats. Het
complement systeem heeft drie verschillende modes of action:
De lectin pathway raakt geactiveerd wanneer een mannose-binding lectine
(MBL) of ficoline molecuul bindt aan de carbohydraten aan het oppervlak van
het micro organisme. MBL bindt aan mannose of fucose, terwijl ficoline bindt
aan oligosacchariden met geacetyleerde suikers. In het bloed is MBL/ficoline
gebonden aan een ander eiwit, de Mannose binding lectin-Associated Serine
Protease (MASP). Wanneer MBL een binding maakt zet de MASP het
circulerende eiwit C4 om tot C4a en C4b én C2 tot C2a en C2b. De C4b
fragmenten kunnen nu binden aan het oppervlak van het micro organisme en
daarmee de vorming van C3 convertase initiëren.
De classical pathway wordt gestart wanneer het C1-eiwitcomplex (C1q is het
daadwerkelijk bindende eiwit) bindt aan een antigen-antilichaam (IgG of IgM)
complex of aan het oppervlak van een micro organisme. Natural antibodies
worden constant geproduceerd en zijn erg aspecifiek -- ze binden aan *waves
hands* pathogenen. Natural antibodies zijn meestal van het IgM-isotype. C1q
ondervindt nu een conformatieverandering en C1r, een serine protease, wordt
geactiveerd en activeert op zijn beurt C1s. C1s cleaved C4 ook tot C4a en C4b
én C2 tot C2a en C2b. C4b en C2b vormen samen C4b2b, een C3 convertase.
, Bij de alternative pathway wordt C3 spontaan gehydrolyseerd tot C3(H2O),
waardoor actief C3 kan binden aan het oppervlak van een pathogeen. Factor B,
ook een circulerend eiwit, wordt gecleaved tot Ba en Bb. Bb bindt aan
C3(H2O) en zij vormen samen de fluid-phase C3 convertase (C3(H2O)Bb).
Deze C3 convertase is redelijk instabiel en kan maar kort zijn werk doen tenzij
het properdin, een serum eiwit gevormd door neutrofielen, bindt. Anderzijds
kan de afbraak van de fluid-phase C3 convertase ook gedestabiliseerd worden
door complement-regulatory proteins, zoals de decay-accelerating factor
(DAF).
Alle drie de pathways leiden dus tot de vorming van een C3 convertase. C3 wordt nu gecleaved tot
C3a en C3b. C3b bindt aan het oppervlak van het micro organisme. Fagocyten met C3b receptoren
kunnen nu makkelijk het micro organisme opnemen en vernietigen. C3b is redelijk instabiel en breekt
snel af wanneer het niet aan een ander eiwit bindt.
Een andere functie van C3b is het vormen van de C5 convertase, samen met C4b2a. De C5
convertase is dan een C4b2a3b complex. C5 wordt omgezet tot C5a en C5b. C5a rekruteren
inflammatoire cellen en zorgt er, samen met C3a voor dat mestcellen
degranuleren en zo voor o.a. een verhoogde vasculaire permeabiliteit
zorgen. Een overproductie van C3a en C5a kan zorgen voor
anaphylactische shock.
C5b initieert de membrane attack pathway, die voor vorming van
het membrane attack complex (MAC) zorgt. C5b bindt aan,
achtereenvolgens: C6, C7, C8 en dan C9. Het geheel katalyseert de
polymerisatie van C9 en vormt een soort buisje in de celmembraan
van het micro organisme, waardoor het lysis ondergaat en sterft.
(voor een schematisch overzicht, zie Verder leermateriaal)
Macrofagen
Macrofagen zijn fagocyterende witte bloedcellen. Ze ontstaan uit
progenitorcellen tijdens de embryonale ontwikkeling of
differentiëren zich uit monocyten. Macrofagen van
progenitorcellen zitten in weefsel (met name vetweefsel) en
vermenigvuldigen zich door deling, terwijl monocyt-macrofagen in
de vorm van monocyten in het bloed circuleren en zich pas
differentiëren tot macrofagen tijdens infecties.
Er zijn verschillende soorten macrofagen/macrofaag achtige cellen
die op specifieke locaties te vinden zijn, zoals de alveolaire
macrofagen in de longen of de microglia in de hersenen.
Dendritische cellen
Dendritische cellen zijn te vinden als immature cellen in weefsels die in contact staan met de
buitenwereld (huid, longen etc.). Ze filteren hier grote hoeveelheden materiaal, op zoek naar
antigenen. Wanneer zij iets opnemen via macropinocytose en herkennen met hun PRRs migreert de
,cel naar de dichtstbijzijnde lymfeknoop, om
daar naïeve B- en T-cellen te activeren. Deze
activatie wordt gedaan door presentatie van
antigenen op MHC-II complexen.
Dendritische cellen scheiden ook
co-stimulatoire moleculen uit om de
differentiatie van T-cellen op weg te helpen.
Mestcellen
Mestcellen zijn te vinden in bindweefsel, in de
buurt van bloedvaten en in mucosale regio’s
zoals de neus. Hun granules bevatten
histamine, een inflammatoire stof, en
heparine, een anti-stollingsmiddel. Mestcellen
maken bindingen met de constante regio’s van aspecifieke IgE antilichamen, waardoor ze antigenen
kunnen herkennen. Wanneer de antilichamen binding maken met een infectieus agens laten de
mestcellen hun granules vrij in het ECM, waardoor een ontstekingsreactie wordt gestart. Mestcellen
kunnen ook reageren op multipotente antigenen (zoals LPS). Allergieën zijn (vaak) te wijten aan
gevoelige mestcellen.
Innate lymphoid cells
Innate lymphoid cells (ILCs) zijn afweercellen van dezelfde oorsprong als de NK cellen, B-cellen en
T-cellen. Ze hebben geen BCR of TCR en werken uitsluitend bij de niet-specifieke afweer. Veel van
hun functies komen overeen met de werkingen van Th cellen. Zo reguleren ze homeostase en
ontstekingsreacties. Er zijn drie subsets aan ILCs:
⠂ Groep 1 → Werken vooral tegen intracellulaire bacteriën/virussen. Produceren cytokines die
Th1-cellen aantrekken (IFN- en TNF). NK cellen vallen onder deze groep ILCs.
⠂ Groep 2 → Werken vooral tegen helminthen. Produceren vooral γ-Chain cytokines en
stimuleren de productie van mucosa.
⠂ Groep 3 → Werken vooral tegen extracellulaire bacteriën en schimmels. Verstevigen de
barrière integriteit met behulp van IL-17 en IL-22.
Pattern-recognition receptors (PRRs)
Pattern-recognition receptors helpen cellen bij het herkennen
van moleculen die vaak te vinden zijn in in pathogene
organismen (=PAMPs) of moleculen die uitgescheiden worden
door beschadigde cellen (=DAMPs).
De cellen van het aangeboren afweersysteem (en cellen
erbuiten, zoals epitheelcellen) bevatten zogenaamde Toll-like
receptoren (TLRs; niet te verwarren met TCRs). Verschillende
TLRs herkennen verschillende MAMPs (microbe-associated molecular patterns) en zijn te vinden op
verschillende cellen. TLRs op het celoppervlak kunnen bijvoorbeeld flagelline of lipopolysacchariden
(LPS) herkennen, moleculen die alleen te vinden zijn op bacteriële cellen. Om intracellulaire agens te
herkennen zitten er ook TLRs aan de binnenzijdes van endosomen, die bijvoorbeeld opgenomen
ssRNA kunnen herkennen.
, Cytokines en chemokines
Cytokines zijn moleculen die het gedrag van omgevende cellen beïnvloeden, chemokines “roepen”
cellen. Chemokines zijn in principe een soort cytokine. Er zijn verschillende soorten cytokines die een
per cel verschillend effect kunnen hebben door de aanwezigheid van verschillende receptoren. CC
chemokines hebben twee cysteïnes aan de N-kant, CXC chemokines twee cysteïnes gescheiden door
een enkel ander aminozuur.
TNF-α zorgt voor de containment van een infectie. Wanneer de infectie echter het bloed weet te
bereiken kan er sepsis ontstaan dankzij een overmatige productie van TNF-α: de vasodilatatie neemt
te erg toe, waardoor de bloeddruk daalt en de permeabiliteit van vaten neemt toe, waardoor het plasma
volume afneemt en het lichaam in shock toestand komt. Er vindt bloedstolling plaats in de kleinere
vaten, waardoor er door depletie van stollingsfactoren geen stolling meer plaats kan vinden in de rest
van het lichaam. De bloedklonters die ontstaan zijn door stolling verstoppen vaten in organen en
zorgen zo voor orgaanfalen, die fataal kunnen zijn. Sepsis ontstaat vooral bij bacteriële infecties, maar
schimmels, virussen en protozoa kunnen er ook toe leiden.