Thema 5 afweer
Week 16
Aan het eind van de week kent de student:
1. Activatie van B-lymfocyten en de effector mechanismen van de humorale
immuunrespons
2. De manier waarop affiniteitsmaturatie, isotype switching en vorming van geheugen
B-lymfocytenplaats vindt
3. Primaire en secundaire immuundeficiënties
4. Pathofysiologie, symptomen en in grote lijnen de behandeling van
immuundeficiënties
Cellen van het immuunsysteem
De expressie van verschillende membraanproteïnen wordt gebruikt bij de distinctie tussen
verschillende immuuncelpopulaties. De cluster van differentiatie (CD) is een veel gebruikte
methode om celoppervlakte moleculen te benoemen en worden herkend door monoklonale
antistoffen.
Fagocyten
− Verteren en vernietigen van micro-organismen met fagolysosomen
− Eerste lijn verdediging als micro-organismen door de epitheelbarrière zijn gekomen.
− Verwijderen van beschadigd weefsel
− Communicatie m.b.v. cytokines (TNF en IL-1)
Bestaan uit neutrofielen en monocyten/macrofagen: de neutrofielen respons is snel en de
levensduur is kort, terwijl monocyten macrofagen worden in de weefsels en erg lang leven,
de respons duurt dus langer bij deze cellen. De monocyten hebben enzymactiviteit, terwijl
de macrofagen afhankelijk zijn van nieuwe gentranscriptie.
Neutrofielen
• Meest voorkomende WBC en meest betrokken bij acute ontstekingsreacties
• Polymorf, 3-5 lobben
• Bestaan uit specifieke granules die niet worden bevlekt door basische of acidische
kleuringen (i.t.t. basofielen en eosinofielen) en lysozymen, collagenase en elastase
uitscheiden.
• Bestaan ook uit azurofiele granules die enzymen en andere substanties bevat
• Productie wordt gestimuleerd door G-CSF en GM-CSF
,Mononucleaire fagocyten
− Bestaan uit monocyten in het bloed die macrofagen worden wanneer ze in weefsels
migreren.
− Vanuit HSC’s beenmerg onder invloed van M-CSF, door yolk sac, lever en milt bij
embryonale ontwikkeling.
− Macrofagen herkennen micro-organismen door hun locatie in weefsel en hun
expressie van patroon herkenningsreceptoren voor PAMP’s en DAMP’s.
Monocyten
1. Klassieke of ontstekingsmonocyten: productie ontstekingsmediatoren (milt) ->
hoog CD14, laag CD16 en chemokine receptor CCR2
2. Non-klassieke monocyt: na infectie of schade voor herstel -> laag CD14, hoog
CD16 en chemokine receptor CX3CR1
Functie macrofagen
• Fagocytose: vorming cytoplasmatisch membraan, binden van organellen met de
micro-organismen, fusie van deze organellen met lysosomen, enzymatische generatie
van reactief zuurstof en stikstof in de lysosoom en vertering van de microbiële
eiwitten door proteolytische enzymen.
• Vertering van necrotische cellen (cleaning up na infectie of weefselschade)
• Rekrutering van meer monocyten en andere leukocyten door uitscheiding van
cytokinen
• Functioneren als APC’s
• Angiogenese en synthese van collageen-rijk ECM -> sneller herstel van beschadigd
weefsel
Receptoren en activatie: De microbiële moleculen binden aan specifieke
signaleringsreceptoren op of in de macrofaag, zoals de Toll-like receptoren (TLR’s) in de
aangeboren afweer. Ze worden geactiveerd door cytokines en membraanproteïnen op de T-
cellen in de verworven afweer.
Subsets macrofagen:
Klassieke activatie: cytokines die de M1 macrofagen activeren om micro-organismen te
doden
Alternatieve activatie: cytokines die de M2 macrofagen activeren om te werken aan
weefselherstel
Macrofagen minder schade door minder bactericide activiteit, neutrofielen kortlevend en
hoge bactericide activiteit. De neutrofielen meestal voor korte termijn nodig.
Granulocyten
-> granules met ontstekings- en antimicrobiële mediatoren
-> allergische reacties
1. Mestcellen
- Aanwezig in huid, bindweefsel en mucosaal epitheel en kunnen na
activatie hun granules (histamine, zure proteoglycanen) uitscheiden voor
bescherming tegen parasietinfecties; ook kan het symptomen van een
allergische reactie veroorzaken.
, - Respons infectie en andere stimuli met ontstekingsbevorderende
cytokines en lipide mediatoren.
- Ontwikkeling gestimuleerd door cytokine stamcelfactor (c-Kit ligand)
- Gevoelig voor en activatie door IgE of activatie bij herkenning van
microbiële producten.
2. Basofielen
- Zitten in het bloed en hebben veel structurele en functionele
overeenkomsten met de mestcellen
- Gevoelig voor IgE en bevatten granules die binden met basische
kleuringen.
3. Eosinofielen
- Granulocyten die cytoplasmatische granules met enzymen bevat die
schadelijk zijn voor de celwanden van parasieten, maar ook de weefsels
van de gastheer kunnen beschadigen.
- Binden met zure kleuringen (eosine) en worden hierbij rood
Dendritische cellen
• In het weefsel aanwezig
• Merken micro-organismen op en initiëren aangeboren afweerreacties
• Bevoorraden microbiële proteïnen en laten deze zien aan de T-cellen om adaptieve
cellulaire immuunresponsen te initiëren (APC); ze activeren naïeve T-cellen (CD4 en
CD8)
• Bevatten MHC I en II moleculen voor antigeenpresentatie
• Hebben voor hun ontwikkeling cytokine Ftl3 ligand nodig, dat bindt aan een
tyrosinekinasereceptor (TKR).
• Langerhanscellen -> huid
Twee subsets van de DC’s
1. Klassieke DC’s (conventioneel)
- Grootste groep die betrokken is bij de antigeenpresentatie aan T-cellen door
microbiële eiwitten die door het epitheel zijn gekomen vast te leggen.
2. Plasmacytoïde DC’s
- Produceren antivirale cytokine type I interferon (IFN) in reactie op virussen en
kunnen in het bloed-geboren micro-organismen en hun antigenen naar de
milt transporteren voor antigeenpresentatie aan de T-cellen.
Lymfocyten
− Enige cellen die klonale verspreide antigeenreceptoren bevat, elke specifiek voor een
andere determinant.
− Adaptief -> T-cellen (thymus-derived), B-cellen (bone marrow-derived), NK-cellen,
regulatoire T-cellen
Folliculaire B-cellen: lymfoïde weefsels en bloed, hebben diverse sets van antistoffen die
functioneren als antigeenreceptoren op de cel, scheiden antistoffen uit en hebben een
geheugen.
, B-1 en marginale B-cellen: kleinere groep en produceren antistoffen met verminderde
diversiteit, de B-1 cellen bevinden zich in mucosale weefsels en peritoneale en pleurale
ruimtes. De marginale B-cellen in de milt.
Beenmerg: voorlopers lymfocyten en maturatie B-cellen
Thymus (zwezerik): T-cel maturatie
T-cellen zijn naïef in het beenmerg en
worden geactiveerd in de thymus door
antigenen. Hier prolifereren en
differentiëren ze in effector en
geheugen cellen. De effectorcellen
elimineren de antigenen, de
geheugencellen mediëren snelle en
verhoogde responsen tegen antigenen.
Naïeve lymfocyten
Hebben cytokines (vooral IL-7) en
antigeenreceptoren nodig voor overleving. Worden na activatie B- of T-cellen.
Effector lymfocyten
Bevatten CD4 en CD8 cellen en de B-cellen die antistoffen uitscheiden.
CD4: activeren B-cellen, macrofagen en
DC’s via CD40 receptoren. Scheiden
cytokines uit die binden aan CD40
receptoren op andere cellen.
CD8: bevat granules die cellen doden
CD4 en CD8 drukken oppervlakte-eiwitten
uit die duiden op recente activering, zoals
CD25, selectines, integrines en chemokine
receptoren. Deze effectorcellen leven op
aërobe glycolyse, terwijl de naïeve cellen
dit deden m.b.v. de mitochondriale
ademhaling.
Plasmacellen: scheiden antistoffen uit en
kunnen lange periodes verblijven in het
beenmerg of mucosale weefsels, zelfs
wanneer de antigenen zijn geëlimineerd.
Plasmablasten zijn de onvolgroeide
plasmacellen.
Geheugencellen: worden tijdens infecties gemaakt, maar kunnen voor een lange tijd
overleven, zelfs wanneer het micro-organisme is geëlimineerd. Expressie van IL-7 receptor.
CD27 is een marker van de geheugen B-cel.
Natural Killer cel en cytokine-secreterende aangeboren lymfoïde cellen
➢ Vroege verdediging tegen infectieuze pathogenen bij aangeboren afweer, herkennen
van beschadigde gastheercellen en de adaptieve immuunrespons beïnvloeden.
