Formulering en bereiding van geneesmiddelen I
HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Therapeutisch product zelden als dusdanig, maar verwerkt tot toedieningsvorm.
Bereiding toedieningsvorm: hulpstoffen = excipiëntia
- Verwerken van GM tot bruikbare vorm
- Bekomen specifiek vrijzettingsprofiel
- Stabiliteit garanderen
- Verhogen aanvaarding door patiënt: smaak, kleur
Doel = realisatie van toedieningsvorm met voorspelbare en reproduceerbare therapeutische respons
- Fysische en chemische stabiliteit
- Reproduceerbare farmaceutische beschikbaarheid
- Uniforme dosis
- Gepaste microbiologische kwaliteit
Geneesmiddelenvorm en/of toedieningsweg selecteren, rekening houden met:
- Fysische en chemische eigenschappen van een GM
- Therapeutische overwegingen
- Biofarmaceutische aspecten
Fysische en chemische eigenschappen van het GM
Deeltjesgrootte en deeltjesoppervlak
- Verkleining: dissolutie bevorderen bij slecht-oplosbare GM.
- Adsorptie van smeermiddelen op poederdeeltjes: dissolutie reduceren.
- Fijne poeders lucht adsorberen of statische lading dragen: agglomeratie bevorderd en
bevochtiging benadeeld.
- Micronisatie: polymofie-wijzigingen met wijzigingen in oplosbaarheid.
- Deeltjesgrootte invloed op uniformiteit van gehalte.
- Belang bij
o Sedimentatie van suspensies
o Depositie van inhalatie-aërosolen
o Werkzaamheid van topische bereidingen
Oplosbaarheid – zoutselectie
- Te lage oplosbaarheid beperkte en variabele absorptie.
Reduceren:
o Zout
o Deeltjesgrootte verkleinen door micronisatie
o Vaste dispersie, met farmacon in amorfe vorm
S = totale oplosbaarheid: zout + zwak zuur of zwakke base
S0 = intrinsieke oplosbaarheid van zwak zuur of zwakke base Aulton: ionisatie en oplosbaarheid
,Dissolutie
Als de diffusie naar bulk van de oplossing van de opgeloste moleculen aanwezig in een
verzadigingslaag rond het oplossend partikel als snelheidsbepalende stap beschouwd wordt, dan kan
de dissolutie van een GM beschreven worden door Noyes-Whitney:
dm/dt = k.A.(Cs – C)
- dm/dt = dissolutiesnelheid
- k = dissolutiesnelheidsconstante: diffusiecoëfficiënt en dikte diffusielaag hierin vervat
- A = oppervlak beschikbaar voor dissolutie
- Cs = concentratie aan het oppervlak (verzadigingsconcentratie)
- C = concentratie in het dissolutiemedium
Biofarmaceutisch classificatiesysteem = BCS
- Onderverdeling op basis van oplosbaarheid en intestinale
permeabiliteit.
- In combo met in vitro dissolutie: bepalen snelheid en mate van
absorptie van een GM.
- Oplosbaarheid gebaseerd op hoogste therapeutische dosis van
GM.
o Lage oplosbaarheid: dosis lost niet op in 250ml
waterige oplossing & binnen 30 min geen 85%
opgelost.
o Lage permeabiliteit: minder dan 90% geabsorbeerd na
orale toediening
- Klasse 3: slechte permeabiliteit thv GI-mucosa.
- Ipv dure en moeilijke in vivo experimenten, vervangen door snelle in vitro testen (BCS)
Partitiecoëfficiënt (verdelingscoëfficiënt)
Maat voor lipofiel karakter van GM: potentieel vermogen om membranen te permeëren.
- Goed oplosbare GM: snelheid permeatie doorheen biologische membraan =
snelheidsbepalende stap.
o Membraan = lipofiele barrière voor passage van GM. (afh lipofiel karakter GM).
- Ioniserende stoffen: vooral niet-geïoniseerde vorm permeert partitiecoëfficiënt bekijken
met pH thv plaats van absorptie en pKa GM.
Polymorfisme – pseudopolymorfisme
Vast: amorf, kristallijn of hydraat (solvaat).
Kristallijn in verschillende kristalstructuren = polymorfie.
- Één onder specifieke omstandigheden stabiel, anderen metastabiel. (hoogste SP)
- Verschillende fysicochemische eigenschappen: oplosbaarheid.
- Omzettingen gedurende productieproces.
Verschil in kristalvorm of habitus: visueel waarneembaar.
Solventmoleculen in kristalrooster = pseudopolymorfisme.
,Stabiliteit
Voor een zekere bewaar- en gebruikstermijn.
Verpakking.
Chemische degradatie door effect van warmte, zuurstof, licht en vocht. Tegengaan:
- Vocht
o Minimale blootstelling aan vocht gedurende fabricageproces
o Vocht-resistente verpakking
- Zuurstof: AO toevoegen en geschikte verpakking
- Licht: geschikte verpakking.
- Temperatuur: bewaren bij geschikte T.
Gevoelig voor zuur- of base-katalyse + buffers.
Nagaan of hulpstoffen geen katalyserend effect hebben op degradatie GM.
Fysische en chemische stabiliteit ook microbiologische kwaliteit, belangrijker bij gebruikstermijn.
Hydrolyse gevoelig oxidatie gevoelig.
Varia
- Hygroscopie
- Vloei-eigenschappen
- Comprimeerbaarheid
Therapeutische overwegingen
Klinische indicatie een rol bij keuze van doseervorm
- Noodzaak voor een systemische of lokale therapie
- Duur werking
- Urgentietherapie vs chronische therapie
- Leeftijd
, Biofarmaceutische aspecten
Doel = verkrijgen therapeutische concentraties in systeem circulatie via
absorptie, distributie en eliminatie.
Absorptie: GM moet oplossen!
- Door absorberende epithelia
o Passieve diffusie: concentratiegradiënt van hoog naar
laag.
o Gespecialiseerde transportmechanismen.
Vetoplosbaarheid en ionisatiegraad op plaats absorptie bepalen
diffusiesnelheid.
Absorptie lokaal therapeutische effect of via bloed naar de plaats.
Tegelijk met absorptie en distributie ook eliminatie via metabolisme en excretie.
Absorptieprofiel afhankelijk van type GM en toedieningsweg.
1. Transcellulair transport
2. Paracellulair transport
3. Transcytose
4. Carrier-gemedieerd transport
5. Efflux-gemoduleerd transportµ
Oraal
- Eenvoudigst, maar soms lag-time mbt het bekomen van een effect.
- Voor systemische effect na absorptie doorheen epithelia van GI systeem
Uitz: vormen die snel oplossen en absorberen in de mond = buccale absorptie.
- Soms lokaal effect (lage oplosbaarheid of permeabiliteit).
- GM kan reageren met andere stoffen in GI systeem verminderde absorptie.
- Verblijftijd in maag van vaste vormen sterk variabel.
- pH verschillen in GI stelsel beïnvloeden ionisatiegraad dus absorptie.
Maag absorptie zwakke zuren, darm absorptie van zwakke zuren en basen.
- Tabletten meeste.
- Capsule: vaste toedieningsvorm, GM verwerkt in hard of zacht gelatine omhulsel.
Soms ook halfvaste in hard omhulsel. Snellere vrijzetting dan tablet.
- Suspensies voor relatief grote hoeveelheden GM. Pediatrische en geriatrische patiënten.
- Fysische vorm beïnvloedt absorptiesnelheid: oplossing > suspensie > tablet.
Rectaal
- Toedienen in oplossing of zetpil systemisch effect.
- Suppositoria smelten of lossen op iav vochten. Keuze basis invloed op snelheid vrijzetting.
- Vermijden nadelige effecten van maagsap en gedeeltelijke first-pass effect thv lever.
HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Therapeutisch product zelden als dusdanig, maar verwerkt tot toedieningsvorm.
Bereiding toedieningsvorm: hulpstoffen = excipiëntia
- Verwerken van GM tot bruikbare vorm
- Bekomen specifiek vrijzettingsprofiel
- Stabiliteit garanderen
- Verhogen aanvaarding door patiënt: smaak, kleur
Doel = realisatie van toedieningsvorm met voorspelbare en reproduceerbare therapeutische respons
- Fysische en chemische stabiliteit
- Reproduceerbare farmaceutische beschikbaarheid
- Uniforme dosis
- Gepaste microbiologische kwaliteit
Geneesmiddelenvorm en/of toedieningsweg selecteren, rekening houden met:
- Fysische en chemische eigenschappen van een GM
- Therapeutische overwegingen
- Biofarmaceutische aspecten
Fysische en chemische eigenschappen van het GM
Deeltjesgrootte en deeltjesoppervlak
- Verkleining: dissolutie bevorderen bij slecht-oplosbare GM.
- Adsorptie van smeermiddelen op poederdeeltjes: dissolutie reduceren.
- Fijne poeders lucht adsorberen of statische lading dragen: agglomeratie bevorderd en
bevochtiging benadeeld.
- Micronisatie: polymofie-wijzigingen met wijzigingen in oplosbaarheid.
- Deeltjesgrootte invloed op uniformiteit van gehalte.
- Belang bij
o Sedimentatie van suspensies
o Depositie van inhalatie-aërosolen
o Werkzaamheid van topische bereidingen
Oplosbaarheid – zoutselectie
- Te lage oplosbaarheid beperkte en variabele absorptie.
Reduceren:
o Zout
o Deeltjesgrootte verkleinen door micronisatie
o Vaste dispersie, met farmacon in amorfe vorm
S = totale oplosbaarheid: zout + zwak zuur of zwakke base
S0 = intrinsieke oplosbaarheid van zwak zuur of zwakke base Aulton: ionisatie en oplosbaarheid
,Dissolutie
Als de diffusie naar bulk van de oplossing van de opgeloste moleculen aanwezig in een
verzadigingslaag rond het oplossend partikel als snelheidsbepalende stap beschouwd wordt, dan kan
de dissolutie van een GM beschreven worden door Noyes-Whitney:
dm/dt = k.A.(Cs – C)
- dm/dt = dissolutiesnelheid
- k = dissolutiesnelheidsconstante: diffusiecoëfficiënt en dikte diffusielaag hierin vervat
- A = oppervlak beschikbaar voor dissolutie
- Cs = concentratie aan het oppervlak (verzadigingsconcentratie)
- C = concentratie in het dissolutiemedium
Biofarmaceutisch classificatiesysteem = BCS
- Onderverdeling op basis van oplosbaarheid en intestinale
permeabiliteit.
- In combo met in vitro dissolutie: bepalen snelheid en mate van
absorptie van een GM.
- Oplosbaarheid gebaseerd op hoogste therapeutische dosis van
GM.
o Lage oplosbaarheid: dosis lost niet op in 250ml
waterige oplossing & binnen 30 min geen 85%
opgelost.
o Lage permeabiliteit: minder dan 90% geabsorbeerd na
orale toediening
- Klasse 3: slechte permeabiliteit thv GI-mucosa.
- Ipv dure en moeilijke in vivo experimenten, vervangen door snelle in vitro testen (BCS)
Partitiecoëfficiënt (verdelingscoëfficiënt)
Maat voor lipofiel karakter van GM: potentieel vermogen om membranen te permeëren.
- Goed oplosbare GM: snelheid permeatie doorheen biologische membraan =
snelheidsbepalende stap.
o Membraan = lipofiele barrière voor passage van GM. (afh lipofiel karakter GM).
- Ioniserende stoffen: vooral niet-geïoniseerde vorm permeert partitiecoëfficiënt bekijken
met pH thv plaats van absorptie en pKa GM.
Polymorfisme – pseudopolymorfisme
Vast: amorf, kristallijn of hydraat (solvaat).
Kristallijn in verschillende kristalstructuren = polymorfie.
- Één onder specifieke omstandigheden stabiel, anderen metastabiel. (hoogste SP)
- Verschillende fysicochemische eigenschappen: oplosbaarheid.
- Omzettingen gedurende productieproces.
Verschil in kristalvorm of habitus: visueel waarneembaar.
Solventmoleculen in kristalrooster = pseudopolymorfisme.
,Stabiliteit
Voor een zekere bewaar- en gebruikstermijn.
Verpakking.
Chemische degradatie door effect van warmte, zuurstof, licht en vocht. Tegengaan:
- Vocht
o Minimale blootstelling aan vocht gedurende fabricageproces
o Vocht-resistente verpakking
- Zuurstof: AO toevoegen en geschikte verpakking
- Licht: geschikte verpakking.
- Temperatuur: bewaren bij geschikte T.
Gevoelig voor zuur- of base-katalyse + buffers.
Nagaan of hulpstoffen geen katalyserend effect hebben op degradatie GM.
Fysische en chemische stabiliteit ook microbiologische kwaliteit, belangrijker bij gebruikstermijn.
Hydrolyse gevoelig oxidatie gevoelig.
Varia
- Hygroscopie
- Vloei-eigenschappen
- Comprimeerbaarheid
Therapeutische overwegingen
Klinische indicatie een rol bij keuze van doseervorm
- Noodzaak voor een systemische of lokale therapie
- Duur werking
- Urgentietherapie vs chronische therapie
- Leeftijd
, Biofarmaceutische aspecten
Doel = verkrijgen therapeutische concentraties in systeem circulatie via
absorptie, distributie en eliminatie.
Absorptie: GM moet oplossen!
- Door absorberende epithelia
o Passieve diffusie: concentratiegradiënt van hoog naar
laag.
o Gespecialiseerde transportmechanismen.
Vetoplosbaarheid en ionisatiegraad op plaats absorptie bepalen
diffusiesnelheid.
Absorptie lokaal therapeutische effect of via bloed naar de plaats.
Tegelijk met absorptie en distributie ook eliminatie via metabolisme en excretie.
Absorptieprofiel afhankelijk van type GM en toedieningsweg.
1. Transcellulair transport
2. Paracellulair transport
3. Transcytose
4. Carrier-gemedieerd transport
5. Efflux-gemoduleerd transportµ
Oraal
- Eenvoudigst, maar soms lag-time mbt het bekomen van een effect.
- Voor systemische effect na absorptie doorheen epithelia van GI systeem
Uitz: vormen die snel oplossen en absorberen in de mond = buccale absorptie.
- Soms lokaal effect (lage oplosbaarheid of permeabiliteit).
- GM kan reageren met andere stoffen in GI systeem verminderde absorptie.
- Verblijftijd in maag van vaste vormen sterk variabel.
- pH verschillen in GI stelsel beïnvloeden ionisatiegraad dus absorptie.
Maag absorptie zwakke zuren, darm absorptie van zwakke zuren en basen.
- Tabletten meeste.
- Capsule: vaste toedieningsvorm, GM verwerkt in hard of zacht gelatine omhulsel.
Soms ook halfvaste in hard omhulsel. Snellere vrijzetting dan tablet.
- Suspensies voor relatief grote hoeveelheden GM. Pediatrische en geriatrische patiënten.
- Fysische vorm beïnvloedt absorptiesnelheid: oplossing > suspensie > tablet.
Rectaal
- Toedienen in oplossing of zetpil systemisch effect.
- Suppositoria smelten of lossen op iav vochten. Keuze basis invloed op snelheid vrijzetting.
- Vermijden nadelige effecten van maagsap en gedeeltelijke first-pass effect thv lever.
