Resume

Samenvatting - Inleiding tot de medicinale chemie en geneesmiddelenontwikkeling

Name: Samenvatting - Inleiding tot de medicinale chemie en geneesmiddelenontwikkeling
SKU: doc_3519457
Rating: 4.00 (1 reviews)
Author: LepageJ

1 vérifier

6 fois vendu

Établissement
Universiteit Antwerpen (UA)

Samenvatting van het vak 'Inleiding tot de medicinale chemie en geneesmiddelenontwikkeling' - academiejaar

[Montrer plus]

Dernier document publié: 1 année de cela

Aperçu 4 sur 279 pages

Voir l'exemple

Publié le 28 septembre 2023
Fichier mis à jour le 29 septembre 2023
Nombre de pages 279
Écrit en 2022/2023
Type Resume

medicinale chemie

1 vérifier

Par: halimaalkarat • 9 mois de cela

LepageJ Membre depuis 3 année 72 documents vendus

€16,49

Ajouter au panier

Enregistrer

Garantie de satisfaction à 100%
Disponible immédiatement après paiement
En ligne et en PDF
Tu n'es attaché à rien

Inl. tot de medicinale chemie
Hoofdstuk 2: Drug-target interacties
1. Introductie
Algemeen
 Doelwitten van GM zijn macromoleculen (receptoren, enzymen, ionenkanalen…)  meestal
eiwitten!
 GM zijn meestal veel kleiner dan hun target
 GM interageert met doelwit door te binden aan bindingssites
 Bindingssites zijn typische hydrofobe pockets op het oppervlak van macromoleculen
- Macromoleculen bevinden zich in waterig milieu
- Bindingssites zijn vaak hydrofobe/lipofiele AZ’en die zich meer aan binnenkant van
macromolecule bevinden
 Bindingsinteracties omvatten typisch intermoleculaire bindingen tussen functionele groepen
 Meeste GM zijn in evenwicht tussen gebonden en ongebonden toestand
- Hoe meer GM er gebonden is aan bindingssite, hoe hoger de affiniteit
 Bindingsgroepen = Functionele groepen op het GM die betrokken zijn bij de
bindingsinteracties
 Bindingsregio’s = Specifieke regio’s in de bindingssite die betrokken zijn bij de
bindingsinteracties
 Induced fit = Door bindingsproces zal er een aanpassing van de structuur gebeuren zodat
klein molecule goed past in de bindingsplaats  zowel conformatieverandering van
bindingssite als van GM
- Bindingsite zal aangepast worden (vorm)
- Doelwit zal aangepast worden (vorm)
- Belangrijk voor farmacologisch/biologisch effect van GM

2. Interacties
Algemene basiseigenschappen
 Bestudeerd a.d.h.v. 3D-structuren van proteïne-ligand complexen en bindingsaffiniteiten
- Proteïne = doelwit
- Ligand = kandidaat GM
- Bindingsaffiniteit kan zwak of sterk zijn
-  Basiskenmerken van moleculen met een hoge affiniteit bepalen

Pagina 1 van 279

,3 basisvoorwaarden
 Sleutel-slot paradigma/model = Hoog niveau van sterische complementariteit tussen het
proteïne en het ligand → Het moet bij elkaar passen
- Sleutel = Klein molecule → GM
- Slot = Macromolecule → Doelwit
- Induced fit is maar een kleine verandering die is toegestaan
 Hoge complementariteit van oppervlakte eigenschappen (fysicochemische eigenschappen)
tussen proteïne en ligand
- Lipofiel – lipofiel
- Polair – polair  vb. 2 positieve ladingen stoten elkaar af
- Preservatie van H-binding geometrie → H-bruggen moeten de juiste afstand en hoek
hebben
- GEEN repulsieve/ afstotende interacties
 Liganden binden in een energetisch gunstige conformatie (laag energetisch niveau)
- Er moet een goede affiniteit zijn wanneer het GM zich in een energie-gunstige
conformatie bevindt

Intermoleculaire interacties
Covalent
 Komen minder voor/beperkt gebruik
 Meestal niet aanwezig bij drug-target interacties
- Uitzondering: Irreversibele enzym inhibitoren, DNA alkylerende reagentia (toxisch/
antikanker)
 Bindingssterkte: 200 – 400 kJ/mol
- C-C binding: 346 kJ/mol ; 1,54 Å
 Heel sterke binding: Kan niet verbroken worden
- GEEN evenwicht  als het gebonden is, zal het niet meer lossen
 Andere intermoleculaire krachten kunnen gevormd en terug verbroken worden
- Evenwicht tussen gebonden en ongebonden GM aan doelwit

Niet-covalente interacties
Evenwicht en bindingsaffiniteiten:
Evenwichtsconstante/snelheidsconstante:
 KA = Associatieconstante
 KD = Dissociatie constante (voor receptoren)
 KI = Inhibitie constante (voor enzymen/katalysatoren)
 Zijn allemaal aan verwant met elkaar
 KA = KD-1 = Ki-1 = [D-T]/[D].[T]
 Gibbs vrije energie:
- ∆G° = -RT.ln(KA) = ∆H° - T.∆S° (R = 8,314 J/(mol*K)
- ∆H = entropie = wanorde
- ∆S = enthalpie = som inwendige energie en volumetoestand van systeem

Pagina 2 van 279

,Bindingsaffiniteiten:
 KD en Ki liggen in de range van:
- 10-2 M = zwakke binding/affiniteit  weinig potent GM
- 10-12 M = sterke binding/affiniteit  heel potent GM
-  10-9 M = gewenste affiniteit
 Zwakke binding: ∆G° = -11,9 kJ/mol bij T=37°C
 Sterke binding: ∆G° = -71,2 kJ/mol bij T=37°C
 Om bindingsaffiniteit met 1 orde van magnitude te laten toenemen (10x):
- ∆∆G° = 5,94 kJ/mol = 1,42 kcal/mol → 1 kcal = 4,184 kJ
 In Drug Discovery Programs:
- Van initiële hit (10-5 = 10 µM) naar geoptimaliseerde lead (10-9 = 1 nM)  10-4 verschil
- ∆∆G° = 23,8 kJ/mol = 5,68 kcal/mol  4x6kJ/mol bijwinnen

Elektrostatische interacties:
= Aantrekkingskracht tussen 2 tegengestelde ladingen → volledige of partiële ladingen
(partiële ladingen zijn het meest voorkomend)

Lading-lading interacties of ionaire bindingen
 Sterkste van de intermoleculaire bindingen  20-40 kJ /mol
- Nettowinst van 1 interactie kan te niet gedaan worden door interacties
op andere plaatsen  NOOIT volledige nettowinst!
- Afhankelijk van pH  fysiologische pH = 7,4
 Vindt plaats tussen groepen met tegengestelde lading
 Sterkte van ionaire interactie is omgekeerd evenredig aan afstand tussen 2 geladen groepen
- Hoe kleiner de afstand, hoe sterker de interactie
 Sterke interacties komen voor in hydrofobe omgeving → zie formule voor verklaring
- Di-elektriciteitsconstante ε:
Hoe meer hydrofoob de omgeving is, hoe kleiner ε, hoe lager de energie van een
ionische interactie

Wet van Coulomb

 Sterkte van de interactie daalt minder snel i.f.v. afstand dan bij andere intermoleculaire
interacties
 Ionaire bindingen zijn de meest belangrijke initiële interacties wanneer een GM de
bindingsite betreedt  eerste interactie die zal plaats vinden, omdat het over een grote
afstand werkt

Pagina 3 van 279

, Ionen in macromoleculen: proteïnen:
 Eiwitten bestaan uit AZ  lading van AZ’en is afhankelijk van pH
 α-amines (pKa = 9,60) zijn minder basisch dan andere primaire amines (pKa = 10,5)
- REDEN: Inductief elektronen wegzuigen door carbonyl (-COO-)  dichte nabijheid van
carbonyl  betere stabilisatie van negatieve lading door aminogroep
- Zelfs nog groter bij ethyl ester → minder elektronendichtheid rond N-atoom
 α-carboxylzuren zijn zuurder dan andere carboxylzuren (pKa = 4,76)
REDEN: Inductief elektronen wegzuigen door geprotoneerd amine
 In proteïnen: zowel amines, als carbonzuren zijn betrokken in amidebinding  NIET geladen,
WEL in de zijketens!!
- Amidebinding bevat dubbelbindingskarakter
 pKa vgl met pH:
- Indien pKa = pH  50% is geladen, 50% is neutraal
- Indien pKa en pH een verschil hebben van 2  zo goed als 100% geladen

Aspartaat en glutamaat
zijn 2 sterke zuren
 inductief zuigend
effect daalt Cysteïne en tyrosine
 minder zuur door zijn neutraal
grotere afstand tussen
amine en carbonyl

Lysine en arginine zijn
Histidine = twijfelgeval 2 zeer sterke basen
 afhankelijk van situatie

 pKa-waarden zijn afhankelijk van micro-omgeving!!
- pKa van zuren:
o Toename in hydrofobe en negatieve omgeving
o Daling indien zoutbruggen gevormd kunnen worden
- pKa van basen:
o Afname in hydrofobe en positieve omgeving
o Toename indien zoutbruggen gevormd worden

Ionen in macromoleculen: DNA & RNA:
 Ionen in macromoleculen: DNA en RNA:
- Nucleosiden zijn niet geladen bij pH 7,4  onvoldoende zuur/basisch
- Fosfaatbrug tussen nucleoside zullen wel negatief geladen zijn!! → Mono-anionen
(pKa H3PO4 = 2; 7 en 14)

Pagina 4 van 279

Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:

Qualité garantie par les avis des clients

Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.

L’achat facile et rapide

Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.

Focus sur l’essentiel

Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.

Foire aux questions

Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?

Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.

Garantie de remboursement : comment ça marche ?

Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.

Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?

Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur LepageJ. Stuvia facilite les paiements au vendeur.