FARMACOTHERAPIE VAN DEPRESSIE
1. DEFINITIE, INLEIDING
Depressie = chronische, terugkerende en potentieel levensbedreigende aandoening met een incidentie van
ongeveer 20% wereldwijd (België: 1/6)
Diagnostische criteria voor zware depressie volgens DSM-IV-TR
- 5 van volgende symptomen moeten aanwezig zijn (waarvan minstens 1 met *):
o Gedeprimeerd gevoel*
o Verlies aan interesse of plezier*
o Gewichtsverlies
o Insomnia of hypersomnia
o Psychomotorische agitatie of vertraging
o Vermoeidheid of verlies van energie
o Gevoel van waardeloosheid of buitensporige onterechte
schuldgevoelens
o Verminderd concentratievermogen
o Suïcidale gedachten
2. SOCIO-ECONOMISCHE IMPACT: DRAMATISCHE PROPORTIES IN BELGIË
- 1/6 krijgt af te rekenen met depressie
- Iedere dag: 7 personen zelfmoord in België
Kenmerken van depressie:
- Vaak eerste periode op jonge leeftijd
- Mannen > vrouwen (prevalentie 800 vs 1500/100.000)
- Chronisch (6-24maanden), recidiverende aandoening
- Potentieel levensbedreigend: -10j bij vrouw, -15j bij man
o Suïciderisico is hoger bij een man: vooral 75j-85j+
- Antidepressiva worden voorgeschreven op basis van subjectieve klachten
o Moeilijk te bewijzen dat deze medicatie effectief is
o Placebo-effect kan duidelijk aanwezig zijn
3. PATHOFYSIOLOGIE VAN DEPRESSIE
Geen consensus over neurobiologische oorzaak
Eerste hypothese (1960) monoamine deficiëntie hypothese
Gebaseerd op de bevinding dat:
- Reserpine (=antihypertensivum) geïnduceerde depressie
o Depletie monoamine neurotransmitters: NA, S, D
o Blokkade opname en opslag van neurotransmitters in vesikels
- Werking bijna alle actuele antidepressiva: gebaseerd op verhoging:
, o NA transmissie
o S transmissie
o NA en S transmissie
Conclusie: verstoorde concentratie van neurotransmitters in CZS ligt aan de basis van depressie
1. Mechanisme van antidepressiva?
o Heropname NT remmen, bv. tricyclische antidepressiva
o Afbraak NT inhiberen, bv. MAO-inhibitoren
Bezwaren tegen mono-amine hypothese
- Agomelanine (geen invloed op NA of S), heeft een antidepressive werking. Er wordt verondersteld dat
melatinine geen direct oorzakelijke rol speelt bij depressie.
- Lagtime werkzaamheid antidepressiva: heropnameremming door TCA’s of SSRI’s treedt onmiddelijjk
op terwijl maximale therapeutisch effectiviteit pas bereikt wordt na 2-6 weken
o Verklaring hiervoor is dat er moleculaire/structurele veranderingen plaatsvinden als gevolg
van heropnameremming (second messengers)
o Secundaire effecten van verhoogde monoamineconcentraties in de synaps?
4. INDELING EN STRUCTUUR VAN ANTIDEPRESSIVA
Therapeutische opties:
1. Psychotherapie
2. Psychofarmaca (30-40% placeborespons)
a. Niet-selectieve reuptake inhibitoren
i. Tricyclische antidepressiva (TCA)
ii. Serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRIs)
iii. Noradrenaline- en dopamine reuptake inhibitoren
b. Selectieve reuptake inhibitoren
i. Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRIs)
ii. Selectieve noradrenaline reuptake inhibitoren
c. Monoamineoxidase inhibitoren (MAO-I)
d. Antidepressiva direct werkend op neuroreceptoren
3. Fytofarmaca: Sint-Janskruid
Recente producten: betere tolerantie, minder nevenwerkingen, meer veiligheid bij overdosis, kleinere kans
op klinisch relevanten interacties. Recentere antidepressiva zijn gedeeltelijk het resultaat van gericht
onderzoek, deels van toevallige bevindingen. Belangrijkste werkingsmechanisme: heropnameremming van
NA en/of S moleculen ontwikkelen met dezelfde efficaciteit als TCA’s, maar minder nevenwerkingen.
<->
1e generatie (MAO-I, TCA): enkel nog gebruikt bij bijzondere indicaties, bv. ernstige depressie
Eerste keuze gaat uit naar recentere antidepressiva
, 4.1. NIET-SELECTIEVE REUPTAKE INHIBITOREN
Tricyclische antidepressiva (TCA)
- Algemeen
o 1e generatie antidepressiva
Clompipramine (prototype!)
Imipramine (1957, oudste)
Nortriptyline
Amitryptiline
Dosulipine
- Werking: niet-selectieve inhibitie van
o Noradrenaline reuptake transporter (NET)
o Serotonine reuptake transporter (SERT)
o (ook α 1, H1, M)
- Farmacokinetiek
o Absorptie: onvolledig door first-pass metabolisme
o Distributie: lipofiel molecule
Hoge eiwitbinding
Groot distributievolume
o Klaring: sterk metabool, vaak CYP2D6 afh
rekening houden met variaties in plasmaspiegels en werkzaamheid < genetische
polymorfismen
Tricyclische kern (oxidatie, glucuronidatie)
Invloed van farmacogenetica (fast/poor metabolizer)
Soms actieve metabolieten (door enkelvoudige demethylering)
Amitriptyline nortriptyline
Imipramine desipramine
o Inname
Meestal 1x daags (lange T1/2 duurt 2-6 weken vooraleer antidepressief effect
optreedt + steady state duurt 4-5 T1/2)
TDM is weinig zinvol
= plasmaconcentratiebepaling tijdens therapie
Voorwaarde: lang genoeg toegediend + steady state
Weinig verband tussen plasmaspiegel en therapeutisch effect
3 indicaties om dit wel te doen: toxiciteit, therapietrouw, plasmaspiegel
lager dan verwacht (< genetisch polymorfisme)
- Bijwerkingen
o Vooral bij het begin van de therapie startdosis laag houden
o Anticholinerg (M): xerostomie, obstipatie, accomodatiestoornissen, tachycardie,
mydriase/glaucoom, mictiestoornissen
o Antihistaminerg (M): sedatie (en eventueel ook effect op eetlust) inname ’s avonds (itt
nortriptyline: activerend inname ’s ochtends)
o Anti-adrenerg (α 1): (orthostatische) hypotensie, miosis, ejaculatiestoornissen, rode
huidskleur
o Cardiotoxiciteit: QTc verlenging, aritmieën bij overdosis
o Varia:
, Gewichtstoename
Seksuele stoornissen
Excessief zweten
Allergische reacties
TCA zijn “dirty drug”: NET, SERT, M, H1, α 1
- Contra-indicaties
o Hoge kans op zelfdoding
o Cardiaal: aritmieën, (recent) AMI
o Urogenitaal: urineretentie en BPH
o Oftalmologisch: glaucoom
o CZS: epilepsie (verlaging convulsiedrempel meer kans op insulten)
o GI: refluxoesofagitis
- Interacties
o Verdringingsinteracties
CAVE: orale antidiabetica, NSAIDs, TCA, vitamine K antagonisten
o Sedatie, CAVE: hypnotica, alcohol, anxiolytica, …
o Sterker effect van sympathomimetica (bv. fenylefrine)
langer in synaps , langer effect
o CYP2D6 substraten/inhibitoren/inductoren
o Zwangerschap: relatieve CI (liever geen TCA)
Amitriptyline lijkt veilig (=oud geneesmiddel)
CAVE: clomipramine
Serotonine en noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRIs)
Grote verscheidenheid in de mate waarin SSNRI’s ‘selectief’ SERT inhiberen tov NET. Klinische ervaring
toont dat SSNRI’s geen grotere efficaciteit vertoont dat TCA’s (belangrijkste verschil is minder
nevenwerkingen). nieuw onderzoek naar dual reuptake unhibitoren
- Algemeen
o Dual-reuptake inhibitoren
o Betere tolerantie dan TCAs
o CAVE: geen CYP2D6 inhibitie (minder dan SSRI)
o Stoffen:
Venlafaxine
Duloxetine
- Farmacokinetiek
o Goed geabsorbeerd
o Relatief lange halfwaardetijd
- Bijwerkingen
o Zelfde als SSRI’s
o Venlafaxine: in hoge dosis een amfetamine-achtig stimulerend effect
Noradrenaline en dopamine reuptake inhibitoren
