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GESLAAGD IN 1e ZIT. Samenvatting fysicochemie van geneesmiddelen

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Universiteit Gent (UGent)

Deze samenvatting is uitgebreid en gestructureerd. Het is een combinatie van de slides en wat de prof zei in de les. Belangrijke aspecten en methoden/technieken worden duidelijk uitgelegd. Ik verkoop van dit vak ook een overzicht die de belangrijke methoden bundelt in 1 document.

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Publié le 7 juillet 2024
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Écrit en 2023/2024
Type Resume

fysicochemie

eloisevnn Membre depuis 2 année 58 documents vendus

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FYSICOCHEMIE
1 INHOUDSOPGAVE

2 GM IN VASTE TOESTAND ................................................................................... 4
2.1 INTRODUCTIE ..................................................................................................................... 4
2.2 AMORF, KRISTALLIJN EN POLYMORF GM ....................................................................... 4
2.2.1 ALGEMEEN ...................................................................................................................... 4
2.2.2 bepalen of een GM kristallijn, amorf of polymorf is ......................................................... 7
2.2.3 biofarmaceutisch belang van de kristallijne vs amorfe toestand van een GM .................. 7
2.3 ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN & GLASTOESTAND ..................................................................... 8
2.3.1 wat zijn onderkoelde vloeistoffen? ................................................................................... 8
2.3.2 glass transitie temperatuur: farmaceutisch belang ........................................................ 16
2.4 HYGROSCOPICITEIT VAN VASTE STOFFEN ............................................................................... 18
2.4.1 farmaceutisch belang .................................................................................................... 18
2.4.2 hoe vochtgehalte van vaste stoffen (hygroscopiciteit) bepalen? .................................... 18
3 GM IN OPLOSSING ......................................................................................... 26
3.1 INTRODUCTIE ................................................................................................................... 26
3.2 OPLOSSINGEN VS DISPERSIES ............................................................................................... 27
3.3 ANALYTISCHE CONCENTRATIE VS FYSICOCHEMISCHE ACTIVITEIT VAN (GM) OPLOSSINGEN .......... 28
3.4 OSMOTISCHE EIGENSCHAPPEN VAN (GM) OPLOSSINGEN ......................................................... 29
3.4.1 osmose & osmotische druk............................................................................................. 29
3.4.2 dampdruk (verlaging) – kookpunt (verhoging) – vriespunt (verlaging) ........................ 31
3.4.3 experimentele bepaling vd osmolariteit van (GM) oplossingen .................................... 41
3.4.4 berekening osmotische druk van een (GM) oplossing................................................... 47
3.4.5 farmaceutisch & medisch belang osmose & osmolaliteit oplossingen............................ 47
3.5 IONISATIE VAN GM IN OPLOSSING ........................................................................................ 48
3.5.1 farmaceutisch & medisch belang v ionisatie GM............................................................ 48
3.5.2 invloed pH op ionisatie v GM ......................................................................................... 48
3.5.3 bepaling van de pKa van een GM .................................................................................. 53
3.5.4 invloed van oplossen van GM op pH van solvent ........................................................... 56
3.5.5 buffers – buffercapaciteit ............................................................................................... 59
3.6 OPLOSBAARHEID & OPLOSSNELHEID VAN GM......................................................................... 63
3.6.1 oplosbaarheid van geneesmiddelen.............................................................................. 63
3.6.2 oplossnelheid van GM ................................................................................................... 70
3.7 STABILITEIT & DEGRADATIE VAN GM (IN OPLOSSING) .............................................................. 77
3.7.1 degradatie mechanismen & stabiliteit v GM (in opl) ...................................................... 77
3.7.2 kinetiek v chemische degradatie v GM (in opl) ............................................................. 81
3.7.3 zuur en/ of base gekatalyseerde afbraak ....................................................................... 90
3.7.4 versnelde stabiliteitstesten v GM (in opl) ......................................................................102
1 FARMACEUTISCHE POLYMEREN.....................................................................105
1.1 TERMINOLOGIE ................................................................................................................ 105
1.2 FARMACEUTISCH GEBRUIK VAN POLYMEREN .......................................................................... 108
1.3 BEPALING GEMIDDELD MOLECULAIR GEWICHT (DISTRIBUTIE) ................................................... 109
1.3.1 size exclusion chromatografie (SEC) ............................................................................109
1.3.2 alternatieve methodes om MW te bepalen ...................................................................113
1.4 MONOGRAFIEËN V FARMACEUTISCHE POLYMEREN IN DE FARMACOPEE ...................................... 115

1 FYSICOCHEMISCHE ASPECTEN VAN GM VRIJSTELLING ....................................116
1.1. INTRODUCTIE .................................................................................................................. 116
1.2 ALGEMENE VRIJSTELLINGSKINETIEK ..................................................................................... 117
1.2.1 0e orde vrijstelling ........................................................................................................117
1.2.2 1e orde vrijstelling ........................................................................................................118
1.3 MATHEMATISCHE MODELEN VOOR GM DISSOLUTIE & VRIJSTELLING .......................................... 119

1

, 1.3.1 Noyes-Whitney (& Nernst-Brunner) ..............................................................................120
1.3.2 Hixson-Crowell (cube root law) ....................................................................................121
1.3.3 diffusie-gecontroleerde GM vrijstelling uit gecoate doseringsvormen ........................122
1.3.4 Higushi model ...............................................................................................................125
1.3.5 theoretische modellen VS empirische modelen ...........................................................127
2 FYSICOCHEMISCHE ASPECTEN VAN GM ABSORPTIE ........................................128
2.1 ABSORPTIE OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN ......................................................................... 128
2.1.1 biologische membranen ...............................................................................................128
2.1.2 transportmechanismen .................................................................................................128
2.2 ABSORPTIE VIA PH PARTITIE................................................................................................ 128
2.2.1 pH partitie theorie.........................................................................................................128
2.2.2 pH partitie vergelijkingen .............................................................................................129
2.2.3 voordelen & nadelen pH partitie theorie.......................................................................130
2.3 ABSOPTIE IN TERMEN V PARTITIEWET & WET VAN FICK ............................................................ 131
2.3.1 partitiewet.....................................................................................................................131
2.3.2 wet v Fick ......................................................................................................................133
2.3.3 multilayer passieve diffusie...........................................................................................135
1 CALORIMETRIE ............................................................................................136
2 REOLOGIE ....................................................................................................136
2.1 WAT IS REOLOGIE? ........................................................................................................... 136
2.2 FARMACEUTISCH BELANG .................................................................................................. 136
2.3 FORCE – DEFORMATION – SHEAR......................................................................................... 137
2.4 VISCOSITEIT .................................................................................................................... 138
2.5 ELASTICITEIT ................................................................................................................... 139
2.6 VISCO-ELASTISCHE MATERIALEN ......................................................................................... 141
2.7 VISCOSITEIT METEN .......................................................................................................... 141
2.7.1 capillaire viscosimeter ..................................................................................................141
2.8 ELASTICITEIT METEN ......................................................................................................... 142
2.9 NEWTONIAANS VS NIET-NEWTONIAANS MATERIAAL ............................................................... 143
2.10 INTRINSIEKE VISCOSITEIT ................................................................................................... 145
2.11 MOLECULAIR GEWICHT (MW) VAN POLYMEREN BEPALEN ....................................................... 147

3 LICHTVERSTROOIING ...................................................................................148
3.1 INTRODUCTIE .................................................................................................................. 148
3.1.1 Voorbeelden lichtverstrooiing: .....................................................................................148
3.1.2 Gebruik lichtverstrooiing ..............................................................................................148
3.1.3 modes v lichtverstrooiing ..............................................................................................149
3.2 STATISCHE LICHTVERSTROOIING ......................................................................................... 150
3.2.1 Rayleigh verstrooiing ....................................................................................................150
3.2.2 Mie verstrooiing ............................................................................................................152
3.2.3 multi-angle light scattering (mALS) detectors ..............................................................152
3.3 DYNAMISCHE LICHTVERSTROOIING ...................................................................................... 153
3.3.1 Instrumentatie ...............................................................................................................154
3.3.2 Voorbeelden .................................................................................................................154
3.4 DYNAMISCHE LICHTVERSTROOIING VS STATISCHE LICHTVERSTROOIING .................................... 155
3.5 ZETA POTENTIAAL ............................................................................................................ 155
3.5.1 Waarom is het belangrijk? ............................................................................................155
3.5.2 relevantie voor proteïnen .............................................................................................156
3.5.3 Hoe meten? ...................................................................................................................156
CALORIMETRIE, SEC, REOLOGIE & LICHTVERSTROOIING VOOR DE KARAKTERISATIE
...........................................................................................................................157
VAN PROTEÏNE GM ..............................................................................................157

2

,4 PROTEÏNE & PEPTIDE GM ..............................................................................157
4.1 INTRODUCTIE .................................................................................................................. 157
4.1.1 voorbeelden van proteïne-achtige GM .........................................................................157
4.1.2 belang v proteïne-achtige GM ......................................................................................157
4.1.3 vergelijking tss small molecules & proteïneachtige GM ...............................................158
4.1.4 verschil tss peptiden & proteïnen ..................................................................................159
4.2 FYSICOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN ................................................................................... 159
4.2.1 moleculair gewicht .......................................................................................................159
4.2.2 grootte & vorm ..............................................................................................................160
4.2.3 lading............................................................................................................................160
4.2.4 hydrofobiciteit ..............................................................................................................161
4.2.5 oplosbaarheid...............................................................................................................161
4.2.6 VISCOSITEIT .................................................................................................................162
4.3 STABILITEIT ..................................................................................................................... 163
4.3.1 fysieke stabiliteit ...........................................................................................................163
4.3.2 chemische stabiliteit .....................................................................................................166
5 SEC, AUC & FFF VOOR PTROTEÏNE GM & POLYMEER ANALYSE .........................167
5.5 INTRODUCTIE .................................................................................................................. 167
5.6 SIZE EXCLUSION CHROMATOGRAPHY (SEC) ......................................................................... 167
5.7 ANALYTISCHE ULTRACENTRIFUGATIE (AUC) ......................................................................... 170
5.7.1 sedimentation velocity AUC experimenten ...................................................................171
5.7.2 sedimentation equilibrium AUC ....................................................................................171
5.8 FIELD FLOW FRACTIONATION (FFF)..................................................................................... 172

1 ADSORPTIE V MOLECULEN OP EEN (VAST) OPPERVLAK ....................................174
1.1 INTRODUCTIE .............................................................................................................. 174
1.1.1 definitie adsorptie .........................................................................................................175
1.2 RELATIE TSS CONCENTRATIE & GEADSORBEERDE HOEVEELHEID................................................ 175
1.2.1 adsorptie-isothermen ...................................................................................................175
1.2.2 adsorptie volgens Freundlich vergelijking / adsorptie-isotherm van Freundlich.......176
1.2.3 adsorptie volgens Langmuir vergelijking/ adsorptie-isotherm van Langmuir ...........177
1.2.4 adsorptie volgens Scatchard vergelijking/ adsorptie-isotherm van Scatchard...........179
1.2.5 adsorptie v gassen aan (opp v) vaste stoffen: BET-theorie ..........................................180
2 SPANNING IN EEN OPPERVLAK .......................................................................183
2.1 DEFINITIE OPPERVLAKTE-SPANNING ..................................................................................... 183
2.2 DEFINITIE OPPERVLAKTE-SPANNING (THERMODYNAMISCH)...................................................... 185
2.3 EFFECT VAN OPGELOSTE STOF OP OPPERVLAKTE-SPANNING (V SOLVENT) .................................. 185
2.3.1 effect surfactantia op oppervlakte-spanning (van solvent) ...........................................186
2.3.2 bepaling CMC via s ......................................................................................................187
2.4 OPPERVLAKTE-SPANNING METEN ........................................................................................ 188
2.4.1 capillaire (op)stijging ...................................................................................................188
2.4.2 methode van Wilhelmy .................................................................................................189
2.5 FARMACEUTISCH BELANG VAN OPPERVLAKTE-SPANNING: BEVOCHTIGING ................................ 189
2.6 FARMACEUTISCH BELANG VAN SURFACTANTEN: VERBETERING STABILITEIT DISPERSIES .................. 191

3

, 1. FYSICOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN
VAN GM
2 GM IN VASTE TOESTAND
2.1 INTRODUCTIE
- Terminologie
• GM (actieve stof + hulpstof)
• Actieve substantie / actieve stof
• Formulatie = doseringsvorm
• Excipiëntia = hulpstoffen
KEY QUESTIONS:
- Hoe bepalen of een GM amorf, kristallijn of polymorf is?
- Hoe grootte van vaste GM deeltjes (zoals GM kristallen) bepalen?
- Hoe hygroscopiciteit (wateraantrekkend of niet) van vast GM bepalen?
- Wanneer komen fysicochemische eigenschappen van vaste stoffen in beeld?

2.2 AMORF, KRISTALLIJN EN POLYMORF GM

2.2.1 ALGEMEEN
- Moleculen meestal gesynthetiseerd in opgeloste staat
- Om GM te krijgen in zijn vaste staat:
• Evaporatie (solvent afdampen " GM in vaste vorm blijft over) => meestal!
• Complexatie
• Vriezen
ð Telkens nog stap nodig om GM in vaste vorm te krijgen

- Vaste GM kn in versch toestanden voorkomen:
• Kristallijne materialen:
§ GM-moleculen geordend in kristal in bepaalde positie tov elkaar
§ Gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare
structuren
§ Uit 3-dimensioneel “rooster” waarin indiv moleculen aan
zijkanten kristalrooster geplaatst zijn
§ !! in 1 GM kristal: miljoenen-miljarden GM-moleculen geordend
tov elkaar !!
• Amorfe materialen:
§ Geen ordening, geen kristallen
§ Niet goed gedefinieerd
§ Eerder willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
• (Polymorf: zie verder)

- “kristallijn”/ “amorf” = in vaste vorm !! " terminologie gebaseerd op manier waarop indiv
moleculen verpakt zijn in hun vaste toestand
• Vanaf GM opgelost: terminologie niet meer toepasbaar " indiv solventmoleculen nemen
plaats tss GM-moleculen!

4

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