Hoofdstuk 1: Ziekte veroudering
1. Inleiding pathofysiologie
Vertrekken vanuit de normale fysiologie, normale biochemie, anatomapathologie,
immunologie en microbiologie zoeken naar de primaire oorzaken en mechanismen die
aanleiding geven tot ziekte of ziektesymptomen
Vaak bezig met feiten/hypothesen en achterhalen hoe iets of een bepaald effect is ontstaan
Verschil pathofysiologie en ziekteleer:
- Pathofysiologie: vooral zoeken naar de mechanismen en oorzaken van de dysfunctie,
de pathogenese minder bezig met symptomen, evolutie en behandeling
- Ziekteleer: wel meer bezig met symptomen, diagnose, behandeling, evolutie
- Beide overlappen dus, maar verschillen ook wel
Doel van het vak: begrijpen van mechanismen en processen die aanleiding kunnen geven tot
ziekte en symptomen tussen geboorte en dood zijn er heel wat
onderhoudsmechanismen die proberen het overlijden uit te stellen
2. Ziekte veroudering
Ziekte: ‘Health is a state of complete physical, mental and social wellbeing and not merely
the absence of disease of infirmity’ (World health Organization)
Ziekte:
- Ziekte: gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
- Als arts kan je niet per se aantonen dat er iemand ziek is
- Als je als patiënt zegt dat je ziek bent, dan ben je ook effectief ziek het is dan de
taak van de arts om dit op te sporen en te onderzoeken
- Schema: je wordt ziek en er zijn 2 mogelijkheden ofwel genees je, ofwel ga je dood
Bij een genezing kan er restitutio zijn (ad integrum of met sekwellen) of er
is chroniciteit (stabiel of onstabiel)
De epidemiologische triade:
- Agent of pathogeen werkt in op een gastheer en kan ziekte veroorzaken
- Pathofysiologie en ziekte bevindt zich in het midden van de triade
3. Verouderen
Verouderen:
- Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden
met een progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden
1
, - Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die
de fysiologische stress niet overschrijden
- Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Enkele fundamentele observaties bij veroudering:
- Objectief observeerbaar: progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
Onvermijdelijk en er bestaat geen eeuwige jeugd + je gaat achteruit
- Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie), fibrose (littekenweefsel)
- Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen
bv. beschadiging DNA, telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie van
proteïnen, mitochondriale dysfunctie
- Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een
gedaalde capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
- Cellulaire senescentie
Senescentie:
- Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan
bv. grijs haar (geen ziekte)
- Op cellulair niveau: stop van de celcyclus in diploïde cellen (geen proliferatie
meer), verhoogde aanmaak van eiwitten en worden vaak niet meer correct
aangemaakt, weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose),
gewijzigde metabole activiteit en morfologie
- Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
Experiment: senescence-associated secretory phenotype SASP
- Als je bij een muis cellen met kenmerken van senescentie isoleert, en diezelfde cellen
inspuit in de buurt van de knie van een jonge muis, dan gaan die jonge muizen daar
verschijnselen krijgen die lijken op osteoarthritis
- Die senescente cellen kunnen via paracriene of autocriene mechanismen signalen
sturen die een invloed hebben op het verouderingsproces van naburige cellen
Veroudering bestuderen:
- Je kan mensen onderzoeken die heel lang leven bv. max. lifespan = max. aantal
jaren voor een specifieke populatie bv. 122,5 jaar voor vrouw en 116 jaar voor
man
- Diermodellen gebruiken om veroudering te bestuderen, bv. worm, fruitvlieg, muis
- Genetische analyses en populatie studies
- Moleculaire pathways onderzoeken en functie stamcellen bij oude en jonge mensen
Effect op lichaam van verouderen:
- Op alle orgaansystemen komen er door veroudering veranderingen, en die hebben
klinische gevolgen die je vaak kan meten
- CNS: neuronaal verlies, cochleaire degeneratie, verhoogde lens rigiditeit, dorsaal
kolom verlies, vertraagde reactie tijden
2
, - Respiratoir systeem: verminderde long elasticiteit en alveolair support, verhoogde
chest wall rigiditeit, verhoogde V/Q mismatch
- Cardiovasculair systeem: verminderde max. hartslag, dilatatie van de aorta,
verminderde elasticiteit van capaciteitsvaten
- Endocrien systeem: verlies van nefronen, verminderde glomerulaire filtratie rate en
verminderde tubulaire functie
- Gastrointestinaal systeem: verminderde motiliteit
Relative rate of functional decline:
- Wanneer je ouder wordt, valt als 1 van de eerste functies het
reproductief systeem stil of vermindert drastisch
- Het cardiovasculair systeem daalt ook relatief snel, net zoals het
endocrien systeem
- Het gastrointestinaal systeem houdt het relatief lang zijn fysiologische functies
vol voordat het achteruit gaat
Leeftijdsafhankelijke lichaamsfuncties:
- Cardiac output/hartdebiet: hoeveel liter bloed je hart per minuut pompt (5,5 l)
Vanaf 30 jaar begint de CO te dalen en vanaf 60 jaar is dat nog maar 80%
- Max. adem capaciteit: hoeveel O2 kan het lichaam opnemen binnen een bepaalde
tijdseenheid en ook gebruiken O2 moet door de cellen adequaat gebruikt
worden Max. breathing capacity begint vanaf 40 jaar te dalen en vanaf 60
jaar is dat nog maar 60% het gaat dus zeer snel achteruit, omdat de long
veel met O2 en ook met veel toxiciteit in de lucht in contact komt
- Nerve conduction velocity: snelheid waarmee een impuls naar de hersenen gestuurd
wordt en het reactievermogen daarop gaat ook achteruit, maar minder snel
- Basaal metabolic rate: hoeveel calorieën verbruik je wanneer je zit daalt met
toenemende leeftijd, dus je zal sneller dik worden als je hetzelfde eet en geen
aangepaste beweging doet minder metabolische activiteit
- Hormonaal niveau: veranderingen in hormonen met de tijd hebben ook gevolgen
Met toenemende leeftijd is er een daling van secretie van hormonen uit de
hypofyse, en perifere hormonen dalen ook verhoogd risico op
atherosclerose, osteoporose, Alzheimer, spierzwakte, anemie, mood swings
Stijgende leeftijd en percentage van mensen met bepaalde ziekte:
- Hoe ouder je wordt, hoe meer mensen last hebben van hartziekten en arthrose
- We leven veel langer door de komst van antibiotica, maar ons musculoskeletaal
systeem is nog niet voldoende geëvolueerd om zo lang te leven, waardoor veel
mensen last krijgen van artrose artritis en dus hun gewrichten en botten
Mensen worden steeds ouder en ouder, maar de levensverwachting is niet identiek
bv. levensverwachting in Wallonië ligt lager dan die in Brussel en Vlaanderen
Per dag overlijden gemiddeld 300 mensen in België
3
, Vrouwen leven langer dan mannen, maar leven ook meer jaren met beperking (hulp)
Zoogdieren vs. reptielen:
- Zoogdieren: hoe ouder we worden, hoe meer mensen doodgaan, we worden geboren
met beperkt aantal oöcyten, gelimiteerde weefsel regeneratie, 2 paar tanden
- Reptielen: geen stijging van mortaliteit met de leeftijd, er is oöcyt regeneratie,
ledemaat regeneratie en continue tand vervanging
Is verouderen een genetisch bepaald proces? Is het een rol van het milieu en gedrag? Wat is
de rol van epigenetica? Wat is het mechanisme op het niveau van cellen en metabolisme? En
kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Verouderen: gestoord evenwicht tussen afbraak en herstel
- Antagonistische pleiotrope theorie: bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en
later niet meer, dan zijn ze minder actief en nuttig
- Accumulatie van mutaties – late acting error theorie: genen die na de reproductieve
leeftijd actief blijven, worden schadelijk na vermenigvuldiging is er geen
druk meer om persisterend overleven van een organisme te verzekeren
Veroudering is de resultante van verandering in de genen ten gevolge van een vastgelegd
intrinsiek programma:
- Paper: hoe meer Siglec genen je hebt, hoe langer je leeft een mens heeft meer
Siglec genen dan een muis
- De Siglec genen coderen voor bepaalde eiwitten, die vooral nuttig zijn voor
neutraliseren reactive oxygen species genetica is dus niet onbelangrijk
- Genetica is niet onbelangrijk, Siglec genen tonen dit aan, maar er zijn nog
andere dingen die ertoe doen
- Hayflick experimenten: ingebouwde klok bestudeerde fibroblasten in de huid en
onderzocht hoe vaak zo’n fibroblasten kunnen verdubbelen cultuur van
fibroblasten: kunnen gemiddeld 52 keer verdubbelen en dan stopt het
de somatische cellen hebben een soort beperkt potentieel voor replicatie,
soort ingebouwde klok kankercellen: kunnen zich wel onbeperkt repliceren
Telomeren:
- Staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen,
onderhouden door telomerase enzym TE de telomeerlengte is belangrijk voor
replicatie en veroudering
- Zonder telomeren kunnen cellen niet repliceren
- Geïmmortaliseerde tumorcellen hebben telomeren van constante lengte
- De lengte van telomeren in stamcellen is groter dan in somatische cellen
- Positieve correlatie tussen telomeer lengte en langer leven
4
