VRAAG EN ANTWOORDEN
1. EEN GEWOONTEGEBRUIKER VAN DIAZEPAM, NEEMT EEN OVERDOSIS ZOLPIDEM IN. KAN ER
EEN ANTIDOOT GEBRUIKT WORDEN, WAAROM WEL/NIET? p 131 onderaan
Bij een acute overdosis aan Zolpidem kan Flumazenil gebruikt worden, wat in competitie zal treden
(= antagonist) voor binding op de allosterische bindingsplaats van de GABAa-receptor.
Doordat de patiënt echter een gewoonte gebruiker was van Diazepam, kan Flumazenil niet gebruikt
worden. De patiënt zal afhankelijkheid vertonen van benzodiazepines waardoor na het toedienen
van Flumazenil acuut abstinentieverschijnselen zouden optreden. Langdurig gebruik van
benzodiazepines geldt dus als contra-indicatie.
2. LEG DE ACTIVITEITSGEBASEERDE SCREENING UIT, WAAROM KAN DIT WEL/NIET GEBRUIKT
WORDEN BIJ AMFETAMINES EN MDMA p157, 172,173, 176
De activiteitsgebaseerde screening is een alternatieve screeningsassay die onder andere wordt
gebruikt om fentanylderivaten op te sporen. Doordat je niet weet welke substantie er gezocht
wordt, wordt gezocht op receptoractivatie. De GPCR-receptor van levende celsystemen wordt
gekoppeld aan nanoluciferase (met een large subunit en smalle subunit). Wanneer een molecule de
mureceptor zal binden, zal het nanoluciferase-receptorcomplex oplichten via bioluminescentie (via
een signaal van β-arestine).
- Amfetamines: Amfetamines stimuleren het centraal zenuwstelsel door te binden op de
presynaptische membranen om zo de vrijstelling van dopamine te induceren. Anderzijds interageren
ze met vesikels die dopamine kunnen vrijstellen en binden ze MAO waardoor de degradatie van
dopamine wordt verhinderd. Tot slot bindt amfetamine ook met de dopamine-reuptake transporter
waardoor de reuptake wordt geïnhibeerd.
Bioluminescentie kan hier niet gebruikt worden door het de werking als reuptake inhibitor en het
inhiberen van het monoamine oxidase niet kan meten.
De volledige receptoractivatie zal dus niet gemeten worden.
- MDMA: MDMA gaat serotonine vrijstellen uit de presynaptische zenuwuiteinden, gaat de synthese
van serotonine inhiberen (ontstaat depletie) en blokkeert de heropname van serotonine.
Bioluminescentie kan ook hier niet gebruikt worden doordat het effect van de blokkade van
serotonineh reuptake niet kan gemeten worden.
Wat wel toegepast kan worden bij amfetamines is molecular imprinted polymers: polymeer
genereren waarbij je tijdens het generatieproces amfetamine zal toevoegen en op die manier ga je
moleculaire holtes creëren in je polymeer waarbij de vorm van de holte, de vorm van amfetamine
heeft. Daarna wordt alle amfetamine uit die holtes gewassen en dan blijft een polymeer over dat vol
zit met holtes waarin amfetamine optimaal gaat passen en dat kun je dan gebruiken als een zeer
gerichte staalopzuiveringsprocedure
→ Je kunt biologische matrix op brengen en enkel wat ongeveer de vorm heeft van een amfetamine
molecule zal in die holtes kunnen passen
3. EEN FATALE ALCOHOLISCHE KETOACIDOSE: IN WELKE MATRICES GA JE WELKE VERHOOGDE
CONCENTRATIES VINDEN (JE HEBT MAAR 2 MATRICES)
p5 en 6 + P105 e.v. standaard matrices zijn eig adem en bloed (BAC)
Een fatale alcoholische ketoacidose is het verzuren van het bloed door ketonlichamen wat ontstaat
wanneer een chronisch alcoholgebruiker plots stopt met de consumptie van alcohol.
- Glasvocht (omdat post mortem redistributie optreedt in het bloed, en glasvocht door de visceuze
structuur wel nog betrouwbare waarden geeft): lage glucose- en lactaat concentratie
,(<-> verschil met diabetische ketoacidose)
- Haar: doordat de persoon in kwestie een chronisch alcoholgebruiker was, worden de
alcoholmerkers ethylester, ethylglucuronide en ethylsulfaat terug gevonden in zijn haar
men vindt geen alcohol maar wel aceton terug in het bloed eventueel met fosfatidylethanol
4. JE WIL HIGH WORDEN, WELKE COMBINATIE VAN 2 PRODUCTEN GA JE INNEMEN?
Paracetamol – carbamazepine – fenobarbital – diazepam – metoclopramide - ketoconazole –
rifampicine - naltrexone …
Combinatie van ketoconazole omdat het P-gp blokkeert waardoor de efflux van molecule uit de
hersenen wordt geïnhibeerd en bijgevolg een makkelijkere doorstroom van de molecule naar de
hersenen plaatsvindt.
Ketaconazole wordt gecombineerd met benzo?barbi?… het is een psychoanaleptica
(bewustzijnsstimulerend) als cocaïne, khat, amfetamine, cafeïne of nicotine
- paracetamol gemetaboliseerd door CYP2E1 neen gaat niet lukken
- carbamazepine inductor pgp dus nee
- fenobarbital inductor van cyp dus kan eigen afbraak inducen doe ook maar niet
- diazepam metabolisme door CYP2C19 sederend - anxiolytisch - slaapverwekkend
doe maar met diazepam als benzo dan
- metoclopramide gastroprokineticum verlaagde abs dus nee
- ketoconazole inhibitor pgp dus zeker wel al ook van cyp3A4, extra effect benzo’s!
- rifampicine inductor pgp dus nee
- naltrexone antagonist opioïdreceptor dus nee
5. BIJ EEN SUBSTITUTIETHERAPIE MET METHADON VOOR EEN OPIAATVERSLAVING WORDT DE
PATIËNT VIA TDM OPGEVOLGD MET EEN ADEMANALYSE. LEG HET PRINCIPE VAN ADEMANALYSE
UIT, WAARVOOR WORDT TDM IN HET ALGEMEEN GEBRUIKT, IS TDM NUTTIG BIJ DE
METHADONTHERAPIE alles in eerste lessen mbv slide notities +149-150
- Ademanalyse: Uitgeademde lucht is een alternatieve matrix waarbij een gevoelige techniek
gebruikt wordt. De persoon blaast in en device met een filter die de uitgeademde lucht capteert. Er
is namelijk een evenwicht tussen de bloedconcentraties en de concentratie in de longen.
- TDM: therapeutic drug monitoring
- Bij een moeilijk voorspelbaar verband tussen de ingenomen dosis en de biologische
beschikbaarheid
- Bij een moeilijk verband tussen de geneesmiddelconcentratie en het effect
- Bij een nauw therapeutisch/toxisch venster
- Nagaan van compliance: controleren als de patiënt correct de geneesmiddelentherapie inneemt
- Bij een niet makkelijk rechtstreeks meetbaar effect
- Is TDM nuttig bij methadontherapie?
Nee, de methadonconcentratie die gemeten wordt zegt niets over het effect van de concentratie.
Door tolerantie kan een dosis letaal zijn voor een niet-tolerante patiënt terwijl dit voor
gewoontegebruikers mogelijk subtherapeutisch is. Verder kan ademanalyse niet de juiste resultaten
geven doordat methadon oraal wordt ingenomen en de uitgeademde lucht bijgevolg
gecontamineerd kan zijn. Tot slot is TDM bij methadon wel nuttig om de therapietrouw van de
patiënt op te volgen sinds dit ook een psychosociale behandeling inhoudt.
6. 3X3 LINKEN:
NADPH – CYP2E1 - acrylonitrilintoxicatie – amfetamine – ranitidine – metranidazole - 2 structuren:
tolueen en glycine
- Disulfiram: p199
- metranidazole: disulfirameffect door inhibitie van acetaldehydedehydrogenase
,- ranitidine: antihistaminica die alcoholdehydrogease!!!remt waardoor de BAC stijgt, H2
receptor antagonist, zal de GI pH beinvloeden en daardoor ook de absorptie
- acrylonitrilintoxicatie: disulfiram beschermt tegen vergiftiging door nitriles (bij treinramp
Wetteren)
- Hippuurzuur: p172
- Glycine: Bij de metabolisatie van amfetamines wordt hippuurzuur gevormd uit benzoëzuur
na conjugatie met glycine
- Amfetamine: amfetamines worden omgezet tot hippuurzuur tijdens de metabolisatie
- Tolueen: Bij het opsporen van vluchtige bestanddelen wordt tolueen omgezet tot
hippuurzuur waardoor hippuurzuur als een biomerker wordt gebruikt
- Alcohol:
- CYP2E1: alcohol wordt gemetaboliseerd door CYP2E1, daarnaast zal enzyminductie van
CYP2E1 optreden bij chronisch alcoholgebruik
- NADPH: EMIT TESTEN (p16) omzetting van NAD naar NAPH correleert met de concentratie vrij GM-
enzymconjugaat, om de activiteit van ADH te gaan bepalen bij een alcoholbepaling gaan we dit ook
gaan toepassen.
7. LEG UIT (EN VUL DE ASSEN AAN) die figuur wilt niet mee plakken -> paracetamol
Een nomogram dat gebruikt kan worden in geval van een acute overdosering aan paracetamol
(acetamoniphen). Na het meten van de plasmaconcentratie aan paracetamol (y-as; in µg/ml;
logaritmisch) en de tijd na de overgedoseerde inname aan paracetamol (x-as; in uur) kan men
bepalen of een behandeling met het antidoot N-acetyl-cysteïne noodzakelijk is om de hepatoxiciteit
tegen te gaan. Vervolgens kunnen we de Rumack-matthew line bespreken, deze stippenlijn was de
oorspronkelijke lijn waarbij we behandeling/niet behandeling onderscheiden. Omdat we hier een
veiligheidsmarge (om meer mensen te beschermen) op toepassen van ongeveer 25% ligt de volle
‘behandelingslijn’ iets lager. Boven deze lijn zullen we de patiënten behandelen met een antidoot,
onder de lijn zullen we dit niet doen. Wanneer men met risicogevallen zit zoals anorexia patiënten of
alcoholisten zullen we de behandelingslijn nog meer doen dalen omdat deze sneller een verhoogde
toxiciteit zullen vertonenen.
8. IN DE CURSUS HEBBEN WE EEN VOORBEELD GEZIEN VAN POLYMORFISME VAN EEN PROMOTOR
EN … PROMOTOR... IN CONSTITUTIEVE ANDROSTAAN RECEPTOR
A. IN WELKE DEEL VAN ADME WERKT HET IN: metabolisatie
B. LEG POLYMORFISME UIT
Enzymactiviteit is verschillend in bepaalde delen van de bevolking afhankelijk van hun genetische
achtergrond. Zo zal bij het CYP2C9 bijvoorbeeld in 1 tot 3 % van de causcasische bevolking een
gedaald enzymactiviteit aanwezig zijn. We maken een onderscheid tussen URM, RM, PM. De
toxiciteit kan dan ook afhankelijk zijn van de enzymactiviteit. We kunnen enrzijds aan fenotypering
doen waarin we gaan schatten/meten wat de activiteit is van het enzym en anderzijds kunnen we
ook aan genotypering doen waarin we aangeven welke allelen van het gen voor dat bepaalde cyp
enzym het individu bezit.
De activiteit van enzymes is afhankelijk van genetische factoren en maken een groot deel uit van de
interpatiënt variabiliteit. In dit geval is genotypering eerder aangewezen als activiteitsbepaling dan
fenotypering
C. LEG CONSTITUTIEVE ANDROSTAAN RECEPTOR UIT
Bij onder andere CYP2C9 wordt het enzyme geïnduceerd via de type 2 receptoren van de
steroïdhormooreceptor. Deze bestaat uit PXR (Pregnane X receptor) die gestimuleerd wordt door
rifampicine en CAR (constitutieve androstaan receptor) die gestimuleerd wordt door fenobarbital
9. WELKE EFFECTEN HOREN NIET BIJ EEN CANNABINOÏD, DUIDT AAN EN VERVANG
, Hyperthermie (proefdieren) – bradycardie – rode ogen - vertraagde ademhaling - droge mond -
verhoogde eetlust
(?) (tachycardie) (VD) (relaxatie) (remmen GI-
motiliteit)
10. INVULWOORDEN
- bij metaalbewerkers kan door reactie met de metalen fumefeaver (cytokininevrijstelling…
ontstaan, wat in een druppel bloed kan bepaald worden door microbloodsampling
- Het krachtigste analoog van fentanyl is Carfentanil het wordt gebruikt om grote dieren te verdoven
- Als interne standaard wordt best een molecule die zich op dezelfde manier gedraagt aan de te
onderzoeken component, men neemt eerder 14N (of 13C) dan D (deuterium)
- Sativex bevat de actieve component(en) THC en cannabidiol en wordt in België gebruikt als
spasmolyticum bij multiple sclerose met contra-indicaties (naast zwangerschap, allergie, onder de 18
jaar) voor lever- en nierinsufficiëntie, cardiovasculaire aandoeningen en schizofrenie.
- Grenslevels bij inhaleren gas in ppm 4* 15 min heet afgekort TLV-STEL dat staat voor Treshold Limit
Value – Short Time Exposure Limit
- p58 Osmotische catharsis: combi van 2 agentia, een sac-charide als sorbitol en een zout als mg-
sulfaat gebruikt. (catharsis is een algemene GI reiniging)
- Jommeke slaapwandelt (= parasomnieën) wat een nevenwerking is van Zolpidem (Z-producten)
- Voor wat staat de afkorting PiHKAL? Phenylethylamines I Have Known And Loved
- p1 Mathieu Orfila is de vader van (rechtelijke) toxicologie.
- p28 CCl4 wordt omgezet tot radicalen en heeft daardoor volgende MOA peroxidatie van vetten dat
zorgt voor hepatotoxiciteit.
2. Beschrijf het verband tussen de MOA van NAPQI en de treinramp van Wetteren die
besproken werd in de les.
De MOA van NAPQI is adductvorming wat leidt tot zijn hepatotoxiciteit, bij Wetteren had je
het acrylonitril die vrijkwam en da zorgt voor Cyanide. Da Cyanide kon covalent binden met
MetHemoglobine met vorming van cyanogemethyleerd hemoglobine da ge kon gebruiken
als biomerker. verband is dus die adductvorming.
3. Leg uit: detoxificatie door urinaire ion trapping. Waarom kan dit bij barbituraat-
intoxicaties wél gebruikt worden en niet bij methamfetamine. p63 +
Marieke uitleg: wanneer bij overdosis de prim. eliminatieroute naar nier verschuift kan ion
trapping toegepast worden;
→ pH-variaties beïnvloeden ionisatie van GM afh v pKa→ enkel niet-geïoniseerde vorm
wordt gereabsorbeerd→ dus kan men bij salicylaten en fenobarbital de pH doen toenemen
mbv bicarbonaat zodat meer geioniseerde vorm en dus meer klaring.
→ in theorie zou dalende pH de klaring van basische GM (amfetaminen) op dezelfde manier
kunnen bevorderen maar in de praktijk zuurt met zelden urine aan om neerslag van
myoglobine te vermijden. → geforceerde diurese als alternatief
