Samenvatting - Farmaceutische technologie

Farmaceutische technologie
1. Introductie
1.1. Geneesmiddelenontwikkeling
= complex en bestaat uit verschillende fasen:




Totale duur: +/- 12 jaar
Patent: 20 jaar geldig en start vanaf preklinisch onderzoek
 Juridische bescherming om de actieve molecule te produceren, te verkopen en te
distribueren
1.1.1. Disovery (ontdekking)
- Identificeren van potentiële doelwitten voor behandeling
- Identificatie nieuwe actieve molecule
Kan via:
1) Trial and error
= op goed geluk
2) Sleutel-slot principe
= specifieke interactie tussen GM en lichaam onderzoeken
Targets selecteren en testen  beperkt # leads wordt gekozen  optimalisatie
1.1.2. Preklinische ontwikkeling
Onderzoeken van:
 Toxiciteit
 Acute toxiciteit
= onmiddelijk
 Subacute toxiciteit
= op korte termijn
 Chronische toxiciteit
= op lange termijn
 Carcinogeniteit
= potentieel om kanker te ontwikkelen
 Mutageniciteit
= potentieel voor genetische wijzigingen
 Tetragenociteit
= potentieel voor genetische wijzigingen bij het ontwikkelen van een foetus
=> Worden zowel in vitro als in vivo getest
 Veiligheid
Voorkeur aan kandidaat-GM met een grote therapeutisch-toxische index (TI)
TD 50
= TI
ED50
TD50= toxische index bij 50% van de populatie
ED50= effectieve dosis bij 50% van de populatie


1

,  Fysiochemische eigenschappen
= formulatie  preformulatief onderzoek
Kan het GM goed toegediend worden?
 Farmacokinetiek
= hoe zal het lichaam het GM absorberen, rondverdelen, metaboliseren en uitscheiden?
o ADME
o F: biologische beschikbaarheid
Voordat klinische proeven op mensen gestart kunnen worden:
 Dossier indienen bij bevoegde regelgevende instantie
EMA => Europa
FDA => Verenigde staten
Dossier:
 Gedetailleerde info over de voorgestelde klinische proeven
 Resultaten van de preklinische proeven
1.1.3. Klinische ontwikkeling
Fase 1:
- Veiligheid en tolerantie van GM testen op een klein aantal (20-100), gezonde vrijwilligers
o Op mannen  die kunnen niet zwanger zijn
- Studie in ziekenhuis
- Richten op juiste dosering
Fase 2:
- Veiligheid, tolerantie en de werkzaamheid van GM op een iets groter aantal (100-300)
patiënten
- Studie in ziekenhuis
Fase 3:
- Werkzaamheid en neveneffecten van het GM op 1000-3000 patiënten
- Studie in ambulante praktijk
- Vergelijking met placebo of alternatieve GM
- Hierna:
o ‘toelating tot handelsvergunning’ aanvragen
o Bij regelgevende instantie
Fase 4:
 Post-marketing surveillance
- Monitoring voor veiligheidsproblemen of nieuwe bijwerkingen

Geneesmiddelontwikkeling= duur en tijdrovend
 Onzekerheid en risico’s op elk stadium
 Klein % haalt te markt

1.2. Farmaceutische ontwikkeling
 Verwerking naar de geschikte doseringsvorm
Ontwikkelen van:
 Drug substance
= actieve bestanddeel
 Isolatie van zuivere eindproduct
 Drug product
= uiteindelijke farmaceutische product
 Alle ingrediënten en componenten

2

,  Analytische ontwikkeling
= de geschikte analytische methode ontwikkelen
 Gehalte, werkzaamheid, veiligheid en zuiverheid van GM analyseren

1.3. Drug product ontwikkeling
Juiste doseringsvorm is essentieel voor:
 Effectiviteit van GM maximaliseren en het comfort & naleving van de patiënt verbeteren
Vormen:
- Tabletten
= vaste harde preparaten
o Samenpersen farmacon en hulpstoffen
o Oraal innemen
o Vormen:
 Gewone tabletten
 Kauwtabletten
 Smelttabletten
 bruistabletten
- Capsules
= omhulsels gelatine die gevuld zijn met vloeibare, halfvaste of vaste inhoud
o Oraal innemen
- Parenterale vormen
= vloeibare doseringsvorm met injectie
o Snelle opname in bloedbaan
o Vormen:
 Subcutaan
 Intramusculair
 Intraveneus
- Orale vloeistoffen
= siropen, suspensies, oplossingen,…
o Orale inname
- Zalven en crèmes
= halfvaste preparaten bedoeld voor uitwendig gebruik op de huid
o Vette basis:
=> langdurig contact met de huid
o Waterige basis:
- Patches
= transdermale systemen met een constante dosis medicatie via de huid
o Langdurige afgifte voor een bepaalde periode
- Inhalatieproducten
= inhalatie via de mond of de neus
o Behandeling van aandoeningen in de longen  astma, COPD

75%= via orale inname + 50% hiervan vaste doseringsvorm
 Reden:
1) Gebruiksgemak, geen dosering te missen
2) Tabletten zijn stabiel




3

, 2. Preformulatief onderzoek
= grondig karakteriseren van de fysische en chemische eigenschappen van een potentiële GM-
kandidaat voor de formulering ervan in de doseringsvorm
Doel: het gedrag van het farmacon bestuderen met de bijhorende interacties met andere
componenten die nodig zijn voor de uiteindelijke formulering
Ideaal geneesmiddel:
- Veilig + weinig neveneffecten
GM met hoge affiniteit en hoge selectiviteit voor het doel
- Stabiel
- Patient compliance
= geschikte doseringsvorm voor de doelgroep, geen slechte geur, smaak
 Zorgt voor therapietrouwheid
Onderzochte aspecten:
 Fysio-chemische eigenschappen
 Chemische stabiliteit
 Oplosbaarheid en permeabiliteit
 Compatibiliteit met excipiënt

2.1. Fysico-chemische eigenschappen
= onderzoek naar de fysieke vorm van het API (= actieve farmaceutisch ingrdiënt)
Parameters:
2.1.1. Kristaleigenschappen
Invloed op:
- Oplosbaarheid en oplossnelheid
- Stabiliteit
Kristallijne materialen
= atomen/moleculen gerangschikt in een regelmatig herhalend patroon
Bv. Kristalsuikerblokje
 Driedimensionale kristalstructuur
 Hoge stabiliteit
 Polymorfisme mogelijk
= meerdere kristallijne vormen door elkaar. Deze hebben verschillende fysische
eigenschappen
Amorf
= atomen/moleculen zijn willekeurig gerangschikt
Bv. suikerspin
 Meer vrijheid voor atomen
 Hierdoor sneller oplosbaar
 Moeilijk te stabiliseren =nadeel
Technieken om de kristallijne structuur te onderzoeken:
- Gepolariseerde lichtmicroscopie
=> Kristallen zorgen voor dubbelbreking van gepolariseerd licht
 Licht splitst in 2 lichtbundels met een verschillende trilrichting en verschillende
trilsnelheid
 Geen kristal= geen lichtbreking
 Kleurrijk beeld met contrastrijke details

4