Ziektemechanismen
Deel 1: Algemene fysiopathologie
Hoofdstuk 1: Local adaptation syndrome: de acute
ontstekingsreactie
1. Inleiding
Dit is een niet-specifieke verdedigingsreflex van het organisme tegen lokale beschadiging.
Deze reactie kan dus uitgelokt worden door een breed gamma van schadelijke factoren:
1) Chemische agentia:
− Caustisch
− Toxines, milieu
− Genotsmiddelen, drugs
2) Fysische agentia:
Vb trauma, warmte, straling,...
3) Infectie en immuunsysteem:
Dus door een micro-organisme of AG-AL reacties
4) Hypoxie en ischemie
Het doel van de ontstekingsreactie is de cellulaire schade te beperken en de normale functie
van het weefsel te herstellen.
Normaal gezien is deze reactie zelf-initiërend, zorgt hij voor zijn eigen propagatie en het
stopzetten van de reactie. Als zelf-controle onvoldoende actief is zal er een overdreven
inflammatoire reactie plaatsvinden en kan men terechtkomen in een vicieuze cirkel van
recurrente schade en persisterende inflammatie: chronische ontsteking.
Deze reactie veronderstelt een interactie tussen verschillende systemen: microcirculatie,
verschillende gefigureerde elementen uit het bloed, cytokines, cel-adhesiemoleculen,
lipidenmediatoren, biogene amines, stolling en fibrinolyse, immunologisch systeem,
complementsysteem en andere.
2. Pathofysiologie van de acute ontstekingsreactie
De kardinale symptomen van de inflammatie zijn rubor, calor, tumor en dolor.
We kunnen 2 grotendeels overlappende fasen onderscheiden:
1) Vasculaire fase:
Deze wordt gekenmerkt door hyperemie, marginatie en diapedese van WBC. Daarna
wordt een vochtexsudaat gevormd.
2) Cellulaire fase:
Deze begint met marginatie en het uittreden van poly- en mononucleairen uit de
bloedbaan. Zij eindigt in fagocytose en initiatie van herstel.
2.1 Vasculaire elementen van de ontstekingsreactie
2.1.1 Pathofysiologie
2.1.1.1 Hyperemie: vasodilatatie
Na een letsel zal er een korte vasoconstrictie optreden, maar deze zal snel gevolgd worden
door een aanhoudende vasodilatatie:
− Dilatatie van de arteriole door opening van de precapillaire sfincters
→ Calor
1
, Ziektemechanismen
− Openen van de capillaire lissen die hiervoor geen bloedstroom toelieten
→ Rubor
Deze dilatatie slaat op de microcirculatie. De systemische bloeddruk wordt dus niet
aangetast.
De werking gebeurt via lokale vrijzetting van vasodilatoren zoals histamine, etc maar ook via
het metabolisme van de omringende cellen (O 2 ↓, CO2 ↑, pH ↓). Er treedt een
hyperpolarisatie op met K+-efflux.
2.1.1.2 Marginatie en diapedese
Het membraan van de endotheelcellen die de bloedvaten aflijnen, zal veranderen net als de
membraan van de WBC onder invloed van cytokines en andere ontstekingsmediatoren.
De adhesie van WBC aan de endotheelcellen verloopt in 3 fasen:
1) Rolling:
De granulocyten en mononucleairen rollen over de endotheelcellen. De endotheel-
cellen exprimeren E-selectines en andere celadhesiemoleculen waarop de
glycoproteïnen en suikerketens van de WBC op binden. Deze binding is zwak en
wordt constant gevormd en weer afgebroken.
2) Activatie:
Chemokines op het membraan van de endotheelcellen binden op hun receptoren op
de WBC. Dit activeert de WBC en zorgt dan in de 3e fase voor verhoogde affiniteit
van de integrines op de WBC.
3) Marginatie:
De WBC adhereren aan de endotheelcellen via celadhesiemoleculen. Dit belemmert
de bloedflow en werkt stase in de hand. Door de marginatie zullen de WBC tussen
de endotheelcellen kunnen migreren: diapedese van granulocyten en monocyten.
Dit proces vindt vooral plaats in de venulen waar het lumen groter is en de endotheelcellen
andere eiwitten exprimeren.
De verhoogde bloedflow en het metabolisme van de WBC induceert een toename van de
warmteproductie: calor.
2.1.1.3 Vorming van vochtsexsudaat
Deze vorming komt tot stand door een lokale stoornis in het Starling-evenwicht door:
− Verhoogde vaatwandpermeabiliteit:
Belangrijkste factor. Gebaseerd op 2 fenomenen:
1) Vroeg effect tv de venulen:
Door histamine die de contractiele elementen van de endotheelcellen zelf
doet samentrekken.
2) Laat thv de capillairen:
Waarschijnlijk door rechtstreekse beschadiging van het vaatbed.
− Verhoogde capillaire hydrostatische druk
− Proteïneafbraak in het interstitium, dus verhoogde osmotische druk
− Verhoogde doorlaatbaarheid van het bindweefsel
Dit vochtsexsudaat is verantwoordelijk voor de tumor en dolor van de ontstekingsreactie.
Doel van het vochtsexsudaat:
1) Diluatie van het schadelijk agens
2) Schadelijk agens verwijderen via de lymfestroom tot in de lymfeknopen
3) Defensiemechanismen en fibrine meevoeren naar de plaats van beschadiging
2
, Ziektemechanismen
Fibrine is de 1e poging tot herstel:
− Barrière tegen verdere verspreiding
− Vergemakkelijkt fagocytose
− Lijmt de weefsels terug aan elkaar
Micro-organismen die fibrinolyse bevorderen, zoals vb streptokokken die streptokinase
produceren, induceren slecht afgelijnde en perifeer uitbreidende ontstekingen: erysipeel.
2.1.2 Biochemische mediatoren
De biochemische mediatoren verantwoordelijk voor de verhoogde vaatwandpermeabiliteit en
vasodilatatie tijdens de vasculaire fase van de ontstekingsreactie worden ten dele
geproduceerd in cellen (biogene amines, arachidonzuurderivaten) en ten dele in het plasma
(kinines, elementen uit de stollings-, fibrinolyse- en complementcascaden). Deze solubele
moleculen werken lokaal. In normale omstandigheden is deze acute inflammatie
zelflimiterend doordat de mediatoren snel verdwijnen door hun kort halfleven of doordat ze
enzymatisch afgebroken worden. De lymfeflow zal ze ook sneller afvoeren dan ze
aangemaakt kunnen worden.
2.1.2.1 Histamine
Histamine wordt vooral aangemaakt door mastcellen en circuleren basofielen waar het in
granulen ligt opgeslagen. De synthese gebeurt op basis van het AZ histidine. De vrijzetting
uit de granulen wordt bevorderd door mechanische factoren, cytotrope AL (IgE),
anaphylatoxines uit het complementsysteem en andere basische peptiden zoals histamine
releasing factor uit neutrofiele granulocyten. De vrijzetting van de granulen is gebaseerd op
veranderde intracellulaire Ca2+-concentratie.
Histamine maakt dus deel uit van de aangeboren immuniteit.
Histamine heeft 2 effecten:
− Dilatatie van de terminale arteriolen
− Contractie endotheelcellen van de postcapillaire venulen → Verhoging vaatwand-
permeabiliteit
− Prikkeling van de zenuwuiteindes → Jeuk
− Constrictie van de gladde spieren van de bronchioli, uterus en ileum via H1-
receptoren
− Verhoogde secretie van maagzuur via H2-receptoren
Veralgemeende vrijzetting van histamine kan aanleiding geven tot shock door een te grote
vasodilatatie in de arteriolen en venulen, exsudatie (ECV ↓) en kortademigheid (→ hypoxie).
2.1.2.2 Kinines
(Lysyl-)Bradykinine zijn een reeks kleine arginine-rijke polypeptiden. Ze worden afgesplitst
van grotere plasmaprecursoren (kininogenen) door enzymes zoals kallikrein, trypsine en
plasmine. Ze komen dus vooral voor in de bloedbaan, maar ook in sommige weefsels, vb
conjunctivae, nier, pancreas, slijmvliezen,...
HLW-kininogeen (high molecular weight) circuleert in het bloed in een complex met
prekallikrein. Het zal zich vastzetten op beschadigde oppervlakken. Ook de Hageman—
factor, factor XII van de stollingscascade, zet zich hier ook op vast. Kallikreïne activeert ook
plasminogeen en factor XII waardoor het zijn eigen vorming versterkt.
Verschillende enzymes waaronder plasmine kunnen prekallikrein activeren tot weefsel-
kallikrein. Het belangrijkste kinine bij de mens is het nonapeptide bradykinine.
3
, Ziektemechanismen
Dit systeem kan op verschillende manieren geïnhibeerd worden:
− Kininevorming: α2-macroglobuline, α1-antitrypsine en C1-esterase inhibitor
− Kininasen: angiotensine converting enzyme (ACE)/kininase II
ACE komt ook tussen in de regeling van de bloeddruk. ACE-inhibitoren worden
voorgeschreven voor hoge bloeddruk, maar als deze personen een inflammatie krijgen, zal
die veel langer aanhouden.
Bradykinine zal binden op B2-receptoren op endotheelcellen dat leidt tot vrijzetting van NO
en prostaglandines.
Effecten van bradykinine:
1) Veneuze vasodilatatie
2) Verhoogde permeabiliteit
3) Pijn
4) Contractie viscerale gladde spieren
Veralgemeend geven kinines volgende effecten:
− Bloeddrukval
− Reflectoire toename van hartfrequentie
− Toename van de gastro-intestinale motiliteit
− Bronchoconstrictie
− Flush
− Tranen- en speekselvloed
2.1.2.3 Complementsysteem
Dit is een groep van serumeiwitten belangrijk in de inflammatie. Operationeel wordt het
gedefinieerd als een thermolabiele factor in het plasma die in aanwezigheid van
hemolysines cytotoxisch is voor de RBC van schapen.
Deze eiwitten worden geproduceerd door de lever en vrijgezet in het bloed in hun inactieve
vorm. De belangrijkste functies zijn:
1) Induceren van chemotaxis van de fagocyten
2) Activeren van mastcellen en fagocyten
3) Opsonisatie en lysis van pathogenen
4) Verwijderen van immuuncomplexen
Dit complementsysteem kan op 3 verschillende manieren geactiveerd worden:
1) Klassieke pathway:
Het C1-complex interageert met immuuncomplexen en wordt zo geactiveerd.
2) Lectine pathway:
Deze is AL-onafhankelijk. De suikerketens van pathogenen worden herkend door
mamnan-bindend lectine (MBL) met als resultaat activatie van de MBL-
geassocieerde serine proteasen (MASP).
4
