NeuroImage 188 (2019) 743–773
Contents lists available at ScienceDirect
NeuroImage
journal homepage: www.elsevier.com/locate/neuroimage
Neural histology and neurogenesis of the human fetal and infant brain
I. Kostović *, G. Sedmak, M. Judaš
University of Zagreb School of Medicine, Croatian Institute for Brain Research, Centre of Excellence for Basic, Clinical and Translational Neuroscience, Šalata 12, 10000, Zagreb,
Croatia
A R T I C L E I N F A B S T R A C T
O
The human brain develops slowly and over a long period of time which lasts for almost three decades. This enables good
Keywords: spatio-temporal resolution of histogenetic and neurogenetic events as well as an appropriate and clinically relevant timing
Telencephalon of these events. In order to successfully apply in vivo neuroimaging data, in analyzing both the normal brain development
Human brain development and the neurodevelopmental origin of major neurological and mental dis- orders, it is important to correlate these
Cerebral cortex neuroimaging data with the existing data on morphogenetic, histogenetic and neurogenetic events. Furthermore, when
Subplate
performing such correlation, the genetic, genomic, and molecular biology data on phenotypic specification of developing
brain regions, areas and neurons should also be included. In this review, we focus on early developmental periods (form
8 postconceptional weeks to the second postnatal year) and describe the microstructural organization and neural circuitry
elements of the fetal and early postnatal human cerebrum.
AFBEELDINGEN EN REFERENTIELIJST NIET INBEGREPEN
,1. Inleiding
De recente hernieuwde belangstelling voor de ontwikkeling van de menselijke foetale en zuigelingenhersenen is
grotendeels ingegeven door de vooruitgang in de neuro-beeldvormingstechnieken en het routinematige gebruik ervan in de
pediatrische klinische praktijk (Girard et al., 1995; Huppiet al.,1998a, b; Huang et al.,2006, 2009, 2015; Counsell etal.,2002,
2003, 2006, 2007, 2013; Balletal.,2017; Maasetal.,2004;
Prayer et al., 2006; Dubois et al., 2008a,b,c,d, 2014; Ment et al., 2009; Oishiet al., 2011, 2013; Tymofiyeva yevaet al., 2013,
2014; Li et al., 2015; Smyser et al., 2016a, b; Kulikova et al., 2016; Cao et al., 2017a, b; Thomason et al., 2014, 2015, 2017).
Hedendaagse neuroimaging gegevens kunnen worden gecorreleerd met bestaande gegevens over morfogenetische,
histogenetische en neurogenetische gebeurtenissen, evenals moleculaire specificatie in de zich ontwikkelende hersenen
(Retzius, 1896; His,1904; Hochstetter,1919; Flechsig,1920; Poliakov, 1965, 1979; Rakic, 1975, 1988, 1995; Molliveret
al., 1973; Marin-Padilla,1992; Mrzljaketal.,1988, 1990; Kostovi´c, 1990a,b; Kostovi´c enJudaˇs, 2002, 2006, 2007, 2009,
2010, 2015a; Kostovi´c et al., 2008, 2015a,b). Dit stelt ons in staat om met succes in vivo neuroimaging toe te passen
bij het analyseren van de normale hersenontwikkeling, de neuro-ontwikkelingsoorsprong van belangrijke
neurologische, cognitieve en mentale stoornissen en om deze bevindingen te correleren met de bevindingen van
moderne genetische, genomische en moleculaire studies (Johnson et al., 2009; Osheroff enHatten,2009;
Kangetal.,2011; Clowryetal.,2010, 2017; Miller etal.,2012, 2014; Huangetal.,2013; Pletikosetal.,2014; Molnaren
Pollen,2014; Wangetal.,2015; Reillyetal.,2015; Sousaetal.,2017). In dit overzicht presenteren we gegevens over het spatio-
temporele kader van enfolding histogenetische en neurogenetische gebeurtenissen in de menselijke hersenen vanaf de vroege
foetale periode tot het tweede postnatale jaar, dat wil zeggen tijdens de periode van zijn snelle ontwikkeling en significante
reorganisatie van zijn voorbijgaande structurele patronen. Wij concentreren ons op de ontwikkeling van microstructurele
orga- nisatie en connectiviteitselementen (axonen, synapsen, dendrieten) omdat deze gegevens essentieel zijn voor het
begrijpen van functionele hersenontwikkeling en het ontstaan en de pathogenese van ontwikkelingsstoornissen van de
hersenen. De hier gepresenteerde gegevens en illustraties zijn gebaseerd op eerdere studies van onze uitgebreide Zagreb
Hersencollectie (voor bespreking, zie Judaˇs etal.,2011), maar we evalueren ook het bewijsmateriaal uit andere bekende
databases en collecties (BayerenAltman,1991; 2002-2008; O'Rahillyen Müller, 2006), evenals relevante experimentele
studies (voor bespreking, zie Rakic,1988, 1995; Bystronetal.,2008).
De ontwikkeling van de menselijke hersenen begint in de embryonale periode en duurt tot ver in het derde postnatale
decennium (Flechsig, 1920; Petanjeket al., 2011; Kostovi´c etal.,2015a,b). De langzame en langdurige ontwikkeling van de
menselijke hersenschors maakt een goede spatio-temporele resolutie van histogenetische en neurogenetische gebeurtenissen
mogelijk, terwijl de juiste timing van deze gebeurtenissen ook van praktisch belang is voor klinische studies. Ten behoeve
van een systematisch overzicht verdelen wij de foetale en perinatale periode in ontwikkelingsfasen (b.v. vroege foetus, mid-
foetus, late foetus, neonataal) die worden gekenmerkt door de aanwezigheid en intensiteit van belangrijke histogenetische
gebeurtenissen en het verschijnen van verschillende microstructurele kenmerken (fig. 1). De ontwikkelingsleeftijd wordt
uitgedrukt in postconceptionele weken, PCW (Kostovi´ci,́ 1990a; O'RahillyenMüller,2006; Kostovi´c enJovanov-
Miloˇsevi´c, 2006). Voor elke ontwikkelingsfase stellen we kernvragen (Wanneer? Waar? Hoe?) en beschrijven we
structurele correlaten van ontwikkelingsgebeurtenissen op vier niveaus: macroscopisch (morfogenese), histologisch
(hisgenese), cellulair (neurogenese, gliogenese), en moleculair (moleculaire specificatie). De volgende algemene principes
zijn essentieel voor het begrijpen van de ontwikkelingsdynamiek van foetale en babyhersenen: (1)
ontwikkelingsgebeurtenissen vinden plaats in specifieke architectonische compartimenten (Fig. 2), d.w.z. embryonale
en foetale zones (Bystronet al., 2008); (2) al deze compartimenten zijn voorbijgaand, maar ze kunnen worden
gevisualiseerd in zowel histo- logische coupes als MR beelden; (3) om de ontwikkeling van functionele connectiviteit
te begrijpen, moet men eerst de aard en timing van ontwikkeling van basis connectiviteitselementen (presynaptische
axonen, synapsen, postsynaptische dendrieten) en hun moleculaire eigenschappen analyseren; deze elementen kunnen
echter alleen direct worden bestudeerd op het niveau van miscopie, en hun correlatie met MRI findings is daarom
gebaseerd op indirect bewijs.
2. Vroege foetale periode (8 tot 12,5 postconceptionele weken, PCW)
2.1. Belangrijkste punten
Voorbijgaande trilaminaire verschijning van de hersenwand (in vitro MRI) reflecteert processen van proliferatie, migratie
en celaggregatie (corticale plaat).
Aan het einde van de embryonale periode zijn alle embryonale hersenverdelingen en hun belangrijkste onderverdelingen
duidelijk zichtbaar op coronale doorsneden van de hersenhelften ter hoogte van de zich ontwikkelende sylvische fossa (fig.
3). Het telencephalon bestaat uit lateraal uitdijende hersenblaasjes (toekomstige hersenhelften), het telencephalon impar
, met zijn septale gebied (rhinencephalon), de ganglionische eminentie (primordium van de telencephale basale ganglia), en
het basale telencephalon. Het hoofd voor de uitbreiding van de cerebrale hemisfeer in rostrale (frontale), dorsale (pariëtale),
caudale (occipitale) en temporale richting is het priorium van de insula, gelegen in het midden van het laterale hemisferische
oppervlak. Aangezien de insula trager groeit dan de rest van de hemisfeer, vormt de ondiepe fossa sylviana het first
prominente macroscopische oriëntatiepunt (His, 1904; Hochstetter,1919; Kostovi´c, 1990a; BayerenAltman,1991;
Kostovi´c enVasung,2009).
De zich ontwikkelende telencephale fibersystemen zijn zelfs op Nissl-gekleurde coupes zichtbaar - b.v. het interne kapsel
met thalamocorticale radia- ties, het externe kapsel, de fornix en de voorste commissuur. Merk op dat het corpus callosum
voor het eerst verschijnt op 11 PCW, in het gebied van de vroegere commissurale plaat van het rostrale telencephalon (Rakic
en Yakovlev, 1968). Het meest prominente fibersysteem is de hemisferische stengel of "Hemisferenstiel" (His,1904;
Hochstetter,1919; Kostovi´c, 1990a; MolnarenClowry,2012; Hoerder-SuabedissenenMolnar,2015; Krsniketal.2017) die
uitgaat van ventrolaterale thalamus, de diencephalo-telencephale en subpallio-palliale grens passeert en uitwaaiert in de
tussenzone van de hersenwand (Fig. 4) en zo de kern vormt van het zich ontwikkelende interne kapsel.
In het diencephalon vertegenwoordigt het massieve dorsale deel de thalamus, die van de ventrale hypothalamische regio
gescheiden wordt door een fiber-rijk territorium. Terwijl de hypothalamus reeds een eerste differentiatie van nucleaire
territoria vertoont, blijft de thalamus een compacte ongedeelde massa waarin men slechts de ventriculaire proliferatieve
zone en het anlage van het laterale geniculate lichaam kan afbakenen.
Drie histogenetische en neurogenetische gebeurtenissen zijn zeer prominent in de vroege foetale fase: proliferatie,
migratie en moleculaire specificatie (Fig. 4). Aangezien deze gebeurtenissen plaatsvinden in voorbijgaande foetale zones,
beïnvloedt de microstructuur van deze zones het patroon en de dichtheid van celaggregatie, de rangschikking van axonen
en dendrieten, en de hoeveelheid extracellulaire matrix.
2.2. Neuronale aggregatie en cytoarchitectuur
De belangrijkste cytoarchitectonische gebeurtenis is de vorming van de corticale plaat. Na de vorming ervan bestaat de
hersenwand van de laterale neocortex uit de volgende voorbijgaande architectonische compartimenten (foetale zones; Fig.
2): de marginale zone (MZ), de corticale plaat (CP), de presubplaat (PSP), de intermediaire zone (IZ), de subventriculaire
zone (SVZ), en de ven- triculaire zone, VZ (Kostovi´c iénJudaˇs, 2007, 2015a; Bystronetal.,2008; Hoerder-
SuabedissenenMolnar,2015).
De marginale zone is overwegend een fibrillaire laag die zich onder het piale oppervlak bevindt en tangentieel lopende
fibers bevat, apicale dendritische takken van onvolgroeide piramidale neuronen die zich in de corticale plaat bevinden, en
grote en vroeggeboren Cajal-Retzius-cellen in de superficiale sublaag (Molliveren Van der Loos, 1970; Marin-Padilla
en Marin-Padilla, 1982; Marin-Padilla, 1992; Mrzljaket al, 1988; Meyer, 2010; Zecevic enRakic,2001;
RakicenZecevic,2003; Kostovi´c etal.,2004). De marginale zone is te dun om met de huidige MRI-technieken te worden
gevisualiseerd, behalve in de limbische cortex, waar zij vrij dik is.
De corticale plaat is een compacte, scherp begrensde laag, die bestaat uit jonge postmigrerende neuronen die verticaal zijn
uitgelijnd in ontogenetische kolommen (Rakic, 1988, 1995). Ze verschijnt het eerst in het midlaterale pallium, waar ze
significant dikker blijft dan in het mediale pallium.
De presubplate laag is een dunne zone net onder de corticale plaat, op het grensvlak met de intermediaire zone, en vertoont
een plexiforme rangschikking van celprocessen en een verhoogde hoeveelheid van de extracellulaire matrix (Kostovic and
Rakic, 1990; Kostovi´c etal.,2002; Kostovi´c etal.,2015a,b; Duqueetal.,2016). Het bevat synaptische verbindingen
(Molliver et al., 1971973; Kostovi´c enMolliver,1974; Kostovicen Rakic,1990) en vertegenwoordigt zo het diepste deel
van de neocorticale anlage die in dit stadium bestaat uit MZ, CP, en PSP (Kostovic en Rakic,1990; Kostovi´c etal.,2015a,b).
Anderzijds vertegenwoordigt de dikke intermediaire zone de foetale witte stof omdat deze bestaat uit tangentiaal en sagittaal
lopende fibers, d.w.z. afferente axonen afkomstig van de basale voorhersenen en thalamus en efferente axonen afkomstig
van de corticale plaat en presubplate neuronen. Deze fiberale systemen zijn vermengd met radiaal georiënteerde migrerende
neuronen. Sommige zeer dunne monoaminerge axonen vanuit de hersenstam lopen ook in het grensvlak tussen de
tussenliggende zone en de presubplaat (Zecevic enVerney,1995; Verney,1999).
2.3. Proliferatie en migratie
Dikke subventriculaire en ventriculaire zones bevatten sterk prolifererende cellen (Rakic,1975; Kostovi´c, 1990a) en
werden beschreven als de "fabrieken" van de foetale hersenwand (Bystron et al., 2008). Volgens de radiale
eenheidshypothese (Rakic, 1988, 1995) worden de corticale neuronen gegenereerd in proliferatieve eenheden van de
ventriculaire zone, migreren zij langs radiale gliale geleiders en vestigen zij zich in verticale ontogenetische kolommen
binnen de corticale plaat (http://rakiclab.med.yale.edu/research/index.aspx). Zoals gedocumenteerd in
autoradiografische "geboorte-datering" studies bij de resusaap, verloopt corticale neurogenese op een "inside-out"
manier, zodat eerder gegenereerde neuronen zich in diepere delen van de corticale plaat vestigen, terwijl later
gegenereerde neuronen zich in progressief meer superficiale lagen vestigen (Rakic, 1988, 1995; Bystronet al., 2008).
Extrapolatie van deze data naar equivalente ontwikkelingsfasen bij de mens (Kostovi´c ién Goldman-Rakic,1983;
KostovicenRakic,1984; 1990; Duqueetal, 2016) en geeft aan dat in de vroege foetale periode de menselijke corticale
