Sarah Vanvolsem – 3e bachelor bio-ingenieurwetenschappen
Medical biotechnology
H1 1: Notions about cancer progression and cancer cell phenotypes
Cancer progression: multistep transformation of somatic cells
Cancer cell phenotypes: Growth (G), Invasion (I), Metastasis (M)
Combination of G, I, M:
• Cancer progression
• Local cancer progression
Cancer cell phenotypes
• Subphenotypes at different locations
• Combination of phenotypes in a pathway of cancer progression
• Transient expression of G, I, M in WBCs during wound healing
Genetic basis of cancer progression:
• Oncogenes and tumor suppressor genes
• Accumulation of mutations
Hallmarks of cancer
• Tumors as complex, organ-like tissues
• Essential common attributes
General considerations on cancer therapy
Wat zien we in dit Hoofdstuk?
In normale somatische cellen wordt G, I, M gereguleerd door externe factoren + is transient. Dit itt
kankercellen waarbij deze processen niet gereguleerd w, sustained en cell-intrinsic zijn (onafh v externe
signalen).
De proto-oncogenes liggen aan de basis van de normale processen v GIM deze w getransformeerd door
overexpressie of constitutieve expressie, ze ageren als oncogenes => zorgen voor transformatie naar
kankercellen. Typisch gaat de activatie v oncogenes gepaard met de inactivatie van anti-oncogenes.
De activatie van oncogenes gebeurt door accumulatie van genetische/epigenetische alternaties die
teweeg worden gebracht door carcinogenen, maar kunnen ook geïnduceerd w door tumor promoting
inflammatie en genomische instabiliteit.
Die oncogenes zorgen voor die hallmarks. Hallmarks of cancer? Dit zijn 6 biologische stappen die
ondergaan worden tijdens de transformatie van somatische cellen naar kankercellen.
1
,Sarah Vanvolsem – 3e bachelor bio-ingenieurwetenschappen
Cancer progression: multistep transformation of normal somatic cells
Kanker is een multistep transfrmatie van somatische cellen in
kankercellen.
Proliferatie en migratie zijn normale processen van somatische
cellen, maar deze w hier gereguleerd. Transformatie van
somatische cellen kunnen echter ongecontroleerd groeien in een
massa van kankercellen == tumor.
Goedaardige tumor == benign tumor == groeit maar zaait niet uit.
Indien verdere transformeren krijgen ze invasieve eigenschappen
=> kwaadaardige tumor == malignant tumor == invasief +
metastase (kan bloedvaten invaseren en zo verder migreren).
The cancer cell phenotypes: growth, invasion, metastasis
- Groei: Proliferatie van cellen en/of het weerstaan van apoptose => groeiende cel/weefsel massa
(primaire tumor).
- Invasie: Cellulaire beweegelijkheid en degradatie van basement membranen => locale en inter-
weefsel penetratie (primaire invasieve tumor).
- Metastase: Intravasatie (binnendringen v bloedvat) => circulatie => extravasatie => target-site
invasie en proliferatie (pijl dat terug gaat) => cellulaire verspreiding (secundaire metastase tumor).
Combinations of the cancer cell phenotypes
G-, I-, M- => Normale somatische cellen (w homeostatisch geregeld)
G+, I-, M- => Pre-kankercellen (abnormale groei) + goedaardig => primaire tumor
G+, I+, M- => Kankercellen + kwaadaardig => primaire tumor
G+, I+, M+ => Metastase kankercellen + zeer kwaadaardig (metastase carcinoma) => secundaire
metastase tumor.
Local cancer progression
Hoe gebeurt de progressie van G-, I- → G+, I- → G+, I+?
Voorbeeld van colonkanker:
- Er w een kleine polyp gevormd (benign massa v kankercellen). Als je de polyp vroeg kunt
verwijderen dan ben je genezen.
- Zo niet dan groeien er goedaardige pre-kankercellen.
- Door het krijgen van invasieve en metastase eigenschapen w deze kwaadaardig, deze kan dan
verspreiden naar ander weefsel.
Combinations of the cancer cell phenotypes:
The metastatic phenotype represented as the resultant of growth and invasion, expressed at various
sites along the metastatic pathway?
2
,Sarah Vanvolsem – 3e bachelor bio-ingenieurwetenschappen
Metastase kan men zien als een pathway waar je groei en invasive hebt.
De typische eigenschappen van kankercellen voor zowel de G, I als M:
- Autonoom (cancer-cell-intrinsic) => ze doen aan GIM zonder signalen te krijgen langs buiten
- Ongecontroleerd (sustained)
Transient (homeostatic) expression of G, I, M?
Normale somatische cellen:
- Transiente expressie van G, I, M (tijdelijk)
- Deze w gereguleerd door externe signalen
Denk aan immuuncellen die invasieve eigenschappen hebben, ze circuleren in het bloed naar de plaaats
van infectie waarbij ze dan ook nog gaan prolifereren. Denk ook aan wondheling (concept v tumor:
never-healing wound door eigenschappen).
Kankercellen?
Hierbij worden de ‘normale’ cellulaire processen van G, I, M sustained en cell-intrinsic.
Genetic basis of cancer progression:
Definities?
Proto-oncogene = genen betrokken bij de normale G, I, M van een cel.
Onco-gene = gen die betrokken is bij de productie van een kankercel, indien actief kan deze
verantwoordelijk zijn voor de transformatie in een kankercel. In het algemeen w deze gevormd door de
over-expressie/constitutieve expressie van een proto-oncogene. Ze zijn dus actief in oncogenic virussen
en in onze getransformeerde cellen.
(Aantal virussen bevaatten genen die normaal zijn in ons lichaam, maar op een zodanige manier dat ze
ageren als een onco-gene).
Anti-oncogene = tumor suppressor gene = gen die de cel beschermt van minstens 1 stap in de
transformatie naar kanker. Indien dit gen zodanig gemuteerd w, dat het zijn functie verlies, dan
transformeert de cel in een kankercel, vaak gaat dit gepaard met genetische veranderingen.
The cancer cell G phenotype: abnormal growth and proliferation
Geel? Draagt bij tt celproliferatie
Groen? Draagt bij tot inhibatie v groei
Algemeen: signaalmoleculen (bv cytokines, groeifactoren…) binden op signaal receptors => resulteert
in een signaal transductie pathway en je krijgt zo expressie van genen.
3
, Sarah Vanvolsem – 3e bachelor bio-ingenieurwetenschappen
Turning proto-oncogenes into oncogenes
Dus nogmaals protto-oncogenes dragen bij tt G, I, M in normale omstandigheden => overexpressed/of
constitutief actief => deze gedraagt zich dan als een oncogene die zal bijdragen aan de transformatie v
somatische cel naar kankercel.
Transformatie v proto-oncogene naar oncogene?
Veranderingen in genen kunnen geïnduceerd w door carcinogenen:
- Exogene carcinogenen:
o Radiatie
o Chemische carcinogenen (v rook bv)
- Endogene carcinogenen:
o Dieet gerelateerd
o Chronische inflammatie
Men krijgt dus alternaties en dit kan op zowel genetisch als epigenetisch vlak gebeuren:
- Epigenetisch => kan dus ook zorgen voor een excessive amount van proteïnen groei stimulerend
zijn, dit door bv:
o Verandering op niveau v mi RNA’s die binden op regulatorische elementen
o Histoon modificatie
o Chromatine remodeling
o Methylatie
- Genetisch:
o Puntmutatie in gen => hyperactief maken of degradatie resistente proteïne vormen
o Puntmutatie in controle element => excessive production v proteïnen
o Gen amlificatie => krijgen v meerdere kopijs v 1 gen aldus grotere productie v
proteïnen.
o Translocatie/transpositie van gen naar een nieuwe locus, onder nieuwe controles =>
stel proto-oncogene w getransloceerd voor een constitutieve promoter.
Oncogene alternaties kunnen zowel voorkomen in somatische als in gameten (kunnen overgeërfd
w).
Voorbeelden van oncogenes:
- HER2
- K-ras
- Telomerase
Her2: menselijke epidermal groeifactor receptor 2
- Receptor tyrosine-protein kinases en deze zijn betrokken in de transmissie van signalen die de
normale celgroei + differentiatie controlleren => proto-oncogenes (activatie v receptor => kinase
activiteit => tyrosine w P => verdere cascade).
- Vele groeifactoren ageren als liganden (voor HER2 receptor zijn kennen we geen spec liganden)
=> HER2 is typisch zeer actief in downstream signalling en is een ! deel vd HER r-growth factor
receptors.
Oncogenic veranderingen geïdentificeerd voor HER2?
In kankerweefsel vind je vaak een amplificatie van HER2 gene, typisch in combinatie met HER2
proteïn. Deze is dan zowel upregulated, gemuteerd en resulteert in een constitutieve activiteit. Dus je
4
