HOOFDSTUK 1 – INLEIDING + DISSOLUTIE EN PERMEABILITEIT
INLEIDING
1.1 ENKELE DEFINITIES
Farmacokinetiek = wat doet het organisme met het geneesmiddel
- Het beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt
onderworpen. Deze processen zijn absorptie, distributie en eliminatie. De
farmacokinetiek legt verbanden tussen deze processen en de tijd en geeft met behulp
van wiskundige formules het gedrag van een geneesmiddel in het lichaam weer.
Farmacodynamiek = wat het geneesmiddel doet met het organisme.
Variabiliteit → Je mag niet veronderstellen dat als je een bepaalde dosis hebt van een
geneesmiddel, dat de concentratie bij iedereen hetzelfde is en bij iedereen hetzelfde effect
heeft. Zo zullen er ook diersoortverschillen zijn hierin.
De plasmaconcentraties die volgen op 1 dosis zijn nog binnen een relatief kleine variabiliteit
te vinden. Maar er hebben veel zaken invloed op geneesmiddelenconcentraties (verschillen
in de leverfunctie bij kinderen t.o.v. volwassen lever, lichaamsgewichten, ouderdom,
pathologieën).
Er zijn een aantal vragen die je jezelf moet
stellen bij het toedienen van geneesmiddelen:
- Hoe start ik de behandeling?
- Oraal of via een injectie?
- Welke dosis?
- Hoe frequent toedienen?
- Binnen een individu en binnen diersoorten
kunnen er verschillen optreden. Bv oudere
mensen met nierfalen, dan gaat de
farmacokinetiek anders zijn.
1
,1.2 RELATIE TUSSEN GENEESMIDDEL EN EFFECT
THERAPEUTISCHE CONCENTRATIE
Want je wilt binnen een bepaald tijdsbestek in het therapeutische venster belanden,
waarbij we willen vermijden dat er geen effect is, maar ook willen vermijden dat we in een
toxiciteit belanden. Je wilt niet in het toxische gebied komen en ook niet te weinig
concentratie dat het geen effect heeft. Interval van de blauwe lijn kan bijvoorbeeld een
injectie zijn, daarmee kom je op een steady state binnen het therapeutisch venster.
Blauw = oraal geneesmiddel
Rood = intraveneus infuus, dosis interval
FK/FD RELATIE TUSSEN CONCENTRATIE EN EFFECT
Dit is een andere manier van voorstellen.
Y-as = response (farmacodynamische variabele)
X-as = blootstelling (farmacokinetische variabele)
Groen = curve van werkzaamheid
Rood = veiligheidscurve
AUC = area under curve = concentratie/mate van
blootstelling.
Ideaal gezien liggen de groene & rode curve zo ver
mogelijk uit elkaar, want in dat geval heb je een
heel breed doseringsgebied (dus grote
therapeutische zone). Echter, vaak liggen de rode en
groene curve dicht bij elkaar, wat betekent dat de
grens tussen veilige dosis en toxische dosis heel klein is.
Ook hierbij zie je dat er diersoortverschillen zijn. Hier
zie je het effect van pentoparbitone (een anesthesie
preparaat) bij enerzijds een hond en anderzijds een
geit. Bij een geit valt de plasmaconcentratie veel sneller
naar beneden, wat dus zal betekenen dat de geit veel
sneller zal ontwaken t.o.v. de hond.
2
,Zo moet je het hele proces voorstellen:
- Input van geneesmiddel na absorptie (oraal, IV) komt in het plasma terecht: hier is het de
farmacokinetiek (drug concentration in plasma).
- Stippellijn = semipermeabele membraan (van plasma naar verschillende organen).
- Effect bewerkstelligen in de biofase en dat kan dan weer een mogelijke invloed hebben
op ziekte parameters (vertragen, stoppen, genezen).
- Drug effects is de farmacodynamiek.
- Output van het geneesmiddel blijft niet in het lichaam, maar gaat ook het lichaam
verlaten (onveranderd via nier of gal of gemetaboliseerd in lever of combi van beiden).
ADME
ADME beschrijft de 4 hoofdcomponenten van de
farmacokinetiek:
1. Absorptie: als het niet geabsorbeerd wordt
dan gaat het via SVS weer naar buiten. Hierna
komt het in de circulatie terecht.
2. Distributie
3. Metabolisme: voornamelijk in de lever waar
er metabolieten geproduceerd worden die
daarna terug in de circulatie komen.
4. Eliminatie/excretie: vaak via de nier, waarbij
het geneesmiddel het lichaam zal verlaten.
Het hele ADME proces wordt dispositie genoemd.
3
,1.3 FARMACOKINETISCHE PARAMETERS
VOORSTELLING VAN FK-PARAMETERS
Je ziet hier:
- Cmax = maximum geobserveerde concentratie
- Tmax = tijd om de Cmax te bereiken
- T1/2 = eliminatie half-leven = tijd om 50% van
het geneesmiddel te elimineren uit het plasma
- AUC = area under the curve = maat voor
systemische blootstelling
Er is een toename van plasmaconcentratie tot een
piek, daarna neemt het af door excretie en
metabolisatie.
ANDERE FK-PARAMETERS
Er zijn nog andere FK-parameters:
- Cavg = gemiddelde concentratie → verschil tussen piek en dal concentratie
- Cavg,ss = gemiddelde steady-state concentratie
- AUCτ = AUC in dosis interval
- Cmin = minimum concentratie
- FI = fluctuatie index
- Acc Ratio = accumulatie index of ratio → verschil piek aan begin en eind
- ka = absorptie snelheidsconstante
- F = bio beschikbaarheid → Fabs (absoluut) en Frel (relatief)
- Vd = distributie volume
- CL = klaring → CL (totaal), CLr (renaal), CLh (hepatisch)
- Λz = eliminatie snelheidsconstante → houdt verband met het halfleven
- Ae = amount excreted = hoeveelheid uitgescheiden
4
,1.4 OVERZICHT VAN VERSCHILLENDE PROCESSEN DIE DE ACTIVITEIT VAN EEN
GENEESMIDDEL BEPALEN
Wat zijn de processen die zich afspelen:
- Geneesmiddel in een doseringsvorm. Kan van alles zijn (oraal, intramusculair, snelle of
uitgestelde release, pleister etc.) Dit is een essentiële stap, zeker voor orale
geneesmiddelen → moet in oplossing zijn.
- Vervolgens absorptiestap (voor oraal in GI-stelsel, van onder de tong, maag, duodenum
is belangrijk etc.).
- Eens opgenomen bevindt het zich in plasma in een vrije ongebonden vorm of gebonden
aan plasma eiwitten (zijn in staat om heel wat geneesmiddel vast te houden, voorkomen
verdeling door het lichaam). Enkel de vrije ongebonden vorm kan door de
semipermeabele membraan en gedistribueerd worden door het lichaam.
- Uiteindelijk excretie van ongewijzigde stof en gemetaboliseerde stof.
OP WELKE PUNTEN KUNNEN WE INGRIJPEN?
Ingrijpen in termen van FK/FD,
dosering:
- Doseringsvormen → langzaam
via bijv. een pleister, snel via
een bolus
- Geneesmiddeleninteracties →
boosters, absorptie
bespoedigen/remmen
5
,DISSOLUTIE EN PERMEABILITEIT
1.5 INLEIDING
Dissolutie en permeabiliteit dragen bij tot een goede opname in het organisme.
Wat gebeurt er bij orale inname van een tablet?
Bij pilletje innemen gaat het via slokdarm (zeer dikke korte structuur, daar is geen opname)
naar de maag. Daar valt het geneesmiddel uit elkaar; disintegratie. Als je wilt tegen gaan dat
het in de maag uiteen valt, dan kan je het geneesmiddel gaan beschermen door een coating.
Na het uiteen vallen, moet het GM nog worden opgelost; dissolutie. Enkel wanneer het
opgelost is, kan het geneesmiddel worden geabsorbeerd.
Maaglediging is belangrijk omdat de absorptie plaatsvindt
in de dunne darm. Dus bij inname van een pilletje kan er
het best een grote slok water genomen worden (of
eventueel iets eten), om zo maaglediging te stimuleren.
Dan pas absorptie in de dunne darm. Er vindt een kleine
opname plaats in de maag, maar vnl. absorptie in de
dunne darm.
1.5.1 DESINTEGRATIE = UITEENVALLEN
Desintegratie van de formulatie op de plaats van absorptie hangt af van:
- Galenische vorm: bij een tablet kan het bijvoorbeeld moeilijk zijn dan bij een siroop. Er
zijn ook vormen met een geleidelijke vrijgave, zijn gecoat.
- Gecontroleerde vrijgave, oplossing, crème
- Hulpstoffen
- Fysiochemische eigenschappen (stabiliteit, deeltjesgrootte, moleculairgewicht, log P) →
hier ga je in de eerste plaats naar kijken.
• Wanneer een werkende stof niet stabiel is in de maag, dan gaan we vermijden
dat het in de maag wordt vrijgesteld, door het te beschermen met een coating.
• Deeltjesgrootte → je kan grote kristallen hebben of kleine nanokristallen, die een
verschillende oplosbaarheid hebben.
• Grootte van het molecuul → hoe groter het molecuul, hoe moeilijker het
opgenomen gaat worden
• Lipofiliciteit = log P
1.5.2 DISSOLUTIE = OPLOSSEN
Oplossen van het actieve bestanddeel (dissolutie) hangt af van:
- Oplosbaarheid t.o.v. de totale dosis → een hoge dosis met een lage oplosbaarheid
vormt een probleem. Als je dus een geneesmiddel hebt dat slecht oplosbaar is, dan zal
de dosis moeten verhogen om nog een effect te hebben.
- pH: bepaalt de ionisatie
Enkel opgeloste, niet gebonden stoffen kunnen worden opgenomen in het systeem.
6
,EFFECT VAN OPLOSBAARHEID
De linker curve is een dissolutie curve.
Je ziet hier dat de 4 verschillende vormen van het GM allemaal een verschillende dissolutie
snelheid hebben. Zelfs een andere oplosbaarheid. K en Ca zout hebben een hoge
oplosbaarheid.
De rechtercurve laat de concentratie-tijd grafiek zien in vivo. Er is een 1/1 relatie tussen iets
wat goed oplost, dat dan ook in hoge concentraties voorkomt in het lichaam.
Dus: snellere dissolutie van een stof in vitro kan aanleiding geven tot een hogere
plasmaconcentratie in vivo.
K en Ca lossen makkelijk
op en hebben een
hogere
plasmaconcentratie in
vivo.
PARAMETERS DIE DISSOLUTIE BEÏNVLOEDEN
Fick’s diffusie wet toegepast op dissolutie:
Met:
- D = diffusie coëfficiënt
- A = oppervlakte (van alle GM partikels die worden
blootgesteld aan de vloeistof)
- Cs = oplosbaarheid
- Cb = concentratie in bulk oplossing (bv. in maagsap)
- h = dikte van de laag (vloeistof waarover de concentratiegradiënt plaatsvindt)
De oplossnelheid is recht evenredig met de diffusie coëfficiënt, het specifiek oppervlak en
afhankelijk van een gradiënt (die wordt bepaald door de oplosbaarheid – de concentratie in
de bulk oplossing).
- Indien de gradiënt groot is, dan is er een snelle oplossing.
- Hoe dichterbij de drug particle hoe hoger de concentratie is, neemt af tot er een steady
state wordt bereikt
De oplossnelheid is omgekeerd evenredig met de dikte van de laag.
7
, Poll everywhere:
- De oplossnelheid van een geneesmiddel vanuit een vaste vorm is evenredig met de
deeltjesgrootte
• Fout. Hoe kleiner het deeltje is, hoe groter dat het oppervlakte area is
waarmee het deeltje in contact komt met het maagsap. Hoe kleiner het
deeltje, hoe sneller het in oplossing gaat. De oplossnelheid van een GM is
omgekeerd evenredig met de deeltjesgrootte.
VERSCHILLENDE BARRIÈRES NAAR DE TARGET
Toegediend en opgelost, einde probleem? Nee, want die oplossnelheid is pas het eerste
probleem. Het geneesmiddel komt barrières tegen op zijn weg:
De intestinale membraan en metabole enzymen vormen
een barrière, omdat het GM een ‘prooi’ is voor de
metabole enzymen in de darmwandcellen. Zij kunnen de
stof al gaan afbreken tot een niet-werkzame variant.
Het first-pass metabolisme wordt verdergezet na absorptie en richting de lever, waar ook
metabole enzymen zijn die de stof zal bewerken.
Dan in de bloedbaan naar de weefsels, maar het komt telkens opnieuw in de lever terecht
via de systemische circulatie: systemische klaring. Niet alleen de lever, maar ook de nieren
zorgen dat een stof, die niet finaal gemetaboliseerd wordt, zal worden uitgescheiden.
Met geluk zit er nog stof in de weefsels (target). In de hersenen heb je nog een barrière:
bloed-hersenbarrière voor je bij de hersenen komt.
8
