Samenvatting van examenvragen oncologie (Behaald Resultaat: 18/20): Dit bevat een uitgebreide samenvatting van alle examenvragen van vorige jaren van het vak algemene en experimentele oncologie. Ik heb de antwoorden gebaseerd op de PowerPoints en het handboek met de extra informatie vanuit de lesse...
Onco samenvatting processen
RAS
Mutaties in het RAS komen frequent voor bij tumoren. In ongeveer 20% van de tumoren zijn er missense
mutaties in RAS. Het komt vooral voor bij pancreaskanker, in colorectale tumoren, in longkanker en in
schildkliertumoren. Het zijn vaak missense mutaties op codon 12, 13 of 61. De eiwitten van de RAS-
familie zijn in de evolutie sterk geconserveerd en deze RAS-eiwitten zijn eiwitten die via hun
lipidenstaarten vastgeketend zijn aan de cytoplasmatische zijde van het celmembraan. Zij hebben een
GTP-ase activiteit, en zijn actief bij GTP binding en inactief bij GDP binding. RAS zal geactiveerd worden
door binding van een groeifactor aan zijn receptor, waarbij deze receptor dimeriseert, en deze actieve
receptor gaat nu een second messenger activeren die RAS zal activeren. Hierna zal RAS invloed
uitoefenen op drie verschillende pathways. De eerste pathway is de RAS-MAPK pathway. De mitogen
activated protein kinase pathway zal leiden tot activatie van transcriptiefactoren zoals fos en jun. Deze
pathway zal celoverleving en proliferatie bevorderen. De pathway die RAS zal activeren is de Akt/PI3K
pathway. Fosfatidylinositol 3 kinase zal fosfatidylinositol bifosfaat (PIP2) omzetten naar PIP3. PIP3 gaat
verschillende eiwitten naar de celmembraan rekruteren waaronder Akt. Akt is een kinase dat
downstream second messengers gaat activeren die celoverleving en proliferatie bevorderen, en
apoptose tegen gaan. De derde pathway is de Rac/Rho-pathway. Rac en Rho zijn eiwitten die normaal
betrokken zijn bij de motiliteit en mobiliteit van de cel. Ze gaan ervoor zorgen dat de cel filopodia kan
aanmaken om mee te bewegen. Bij een te sterke activatie van deze pathway zal er dus hypermobiliteit
optreden waardoor de cellen kunnen invaderen en kunnen metastaseren.
RAS is door mutaties soms constitutief geactiveerd waardoor de tumorcel sterk kan proliferen,
overleven en bewegen.
FTL3 receptor
In tumoren van het hematopoetisch systeem zijn er vaak mutaties in de FTL3 receptor. Deze mutaties
leiden vaak tot een uitgebreider intracellulair domein door aminozuur inserties. Hierdoor gaat de
receptor onafhankelijk van een ligand spontaan dimeriseren waardoor het geactiveerd wordt. Deze
mutaties zijn bijvoorbeeld duplicaties. Een andere mogelijkheid zijn mutaties in het intracellulaire
tyrosinekinase domein die ervoor zorgen dat de receptor constitutief gefosforyleerd is. Anderzijds kan
ook overexpressie van de receptor plaatsvinden.
Intrinsieke/mitochondriale pathway
Zowel de intrinsieke als de extrinsieke pathway voor apoptose zijn in te delen in 3 fasen. Dit zijn de:
stimulus/initiatiefase, de regulatiefase en de executiefase.
Bij de stimulusfase van de intrinsieke pathway zullen de BH3-only eiwitten, die zich normaal in cytosol
bevinden, een stimulus ontvangen uitgelokt door o.a. verlies van groeifactoren, hypoxie, oxidatieve
stress, DNA schade, etc. Hierna zullen zij de pro-apoptotische BAX, dat zich in het cytoplasma bevindt, of
BAK eiwitten activeren die hierna aggregraten vormen aan de buitenste mitochrondriale membraan en
kanalen zullen vormen wat leidt tot de vrijstelling van cytochroom c uit de mitochondria naar het
cytoplasma. In het cytoplasma zal cytochroom c nu binden met ATP, APAF-1 en procaspase 9 om een
apoptosoom te vormen. Het apoptosoom zal caspase 9 activeren door het afsplitsen van het prodomein
van procaspase 9. Caspase 9 zal nu de effector caspases 3 en 7 activeren wat tot apoptose leidt. Een
aantal voorbeelden van pro-apoptotische BH3-only eiwitten zijn NOXA en PUMA, die zullen reageren op
, p53. Ook BIM en BMF zijn voorbeelden, en deze worden vrijgesteld bij disruptie van het cytoskelet. BID
is ook een voorbeeld, en kan gekliefd worden door caspase 8, wat betekent dat er crosstalk is tussen de
extrinsieke en intrinsieke pathways.
De BH3-only eiwitten kunnen echter ook BCL2-like eiwitten activeren die eerder anti-apoptotisch zijn en
deze zullen BAX of BAK inhiberen. Bij een stress-signaal zullen de BH3-only eiwitten BCL2 of BCL-XL
inhiberen. BCL2 kan ook binden aan APAF-1 om de activering van caspase 9 te verhinderen.
De IAP-familie eiwitten zijn negatieve regulators van de apoptose. IAP bindt aan caspase 9 en zal deze
direct inhiberen en zullen degradatie promoten door de ubiquitylatie te verhogen.
Extrinsieke/death receptor pathway
Zowel de intrinsieke als extrinsieke pathway voor apoptose zijn in te delen in 3 fasen. Dit zijn de
stimulus/initiatiefase, de regulatiefase en de executiefase.
Bij de stimulusfase van de extrinsieke pathway zal er een ligand binden op een lid van de TNF-receptor
familie welke een cytoplasmatisch death domain bevatten. Na binding van de ligand zullen de
receptoren trimeriseren. Hierna zullen zij het FADD (FAS associated death domain) eiwit rekruteren wat
tot vorming van het DISC (death inducing signaling complex) leidt, DISC zal binden met initiatorcaspasen
8 of 10 en zal zorgen voor autokatalytische klieving van procaspasen om downstream executiecaspasen
3 en 7 te activeren. Caspase 8 kan ook BID klieven, dit is een BH3-only eiwit dat een sensorfunctie heeft
voor de intrinsieke pathway. Er is dus crosstalk tussen de intrinsieke- en extrinsieke pathways.
Medicijnen die inwerken op apoptose pathways
Bortezomib is een proteasoominhibitor die downregulatie van FLIP zal induceren. FLIP bindt FADD en
verhindert de associatie met caspase 8.
Recombinant TRAIL of agonistische antilichamen die inwerken op de TRAIL receptor hebben ook
potentie en zullen apoptose stimuleren, echter zijn sommige tumorcellen TRAIL-resistent.
Downregulatie van IAP-eiwitten zoals survinine via antisense oligonucleotiden of RNA interferentie is
ook mogelijk. Downregulatie van BCL2 of BCL-XL via antisense oligonucleotiden of inhibitoren is ook een
mogelijkheid.
Veel tumorcellen zijn resistent tegen apoptose t.g.v. inactivering/deficientie/downgereguleerde
expressie van caspasen. Overexpressie van BCL2 en BCL-XL is ook een mogelijkheid waardoor de
tumorcellen resistent zijn tegen apoptose.
p53
Tumorsuppressor die ingrijpt op zowel celcyclus als apoptose. p53 integreert info over cellulaire stress
en zorgt voor het stilleggen van de celcyclus en zal herstelmechanismen opstarten. Indien onsuccesvol
zal het de apoptose pathway activeren. p53 heeft een aminoterminaal transactivatiedomein, een
centraal DNA-bindend domein en een carboxyterminaal domein dat tetramiseert met 3 andere p53
moleculen. p53 ondervindt veel missense mutaties (75%) die leiden tot AZ substituties, terwijl andere
tumorsuppressorgenen vaker non-sense of frame-shift mutaties hebben (75%). 95% van de mutaties in
p53 is in het DNA-bindend domein. Aanwezigheid van een foutief p53 is dan ook sterk geassocieerd met
kanker.
In normale omstandigheden is het p53-systeem uitgeschakeld en is de cellulaire concentratie laag. p53
wordt continu geproduceerd maar zeer snel gedrageerd, dus de concentratie kan dynamisch en snel
gewijzigd worden. p53 wordt via proteasomen gedegradeerd. MDM2 merkt p53 voor degradatie via
ubiquitylatie. MDM2 bindt p53 en inhibeert de transcriptiefactoractiviteit van p53. Hierna ubiquityleert
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper lemmeslodders. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €7,48. Je zit daarna nergens aan vast.
