Ziektemechanismen
Ziekte = gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
→ dikwijls werken we in tegen de noxen
→ therapie is afhankelijk van hoe ziek het terrein is
1. Verouderen (Prof. A. Wilmer)
Definities
Fundamentele observaties
1) Progressief, intrinsiek, nadelig (hoe meer vatbaar voor ziektes) , en universeel
proces
2) Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie), fibrose (= normaal
weefsel wordt bindweefsel)
3) Macromoleculaire (= eiwitten, lipiden, DNA, RNA,...) dysfunctie en ook dysfunctie van
celorganellen (bvb. beschadiging DNA, telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie
van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
4) Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde
capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
5) Cellulaire senescentie (senescentie = degeneratieve veranderingen die met
veroudering gepaard gaan bv. bruine vlekken, grijs haar. Op celniveau = celcyclus
stopt)
Senescentie (cellular senescence)
= degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
Op cellulair niveau:
Stop van de celcyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
Verhoogde aanmaak van eiwitten
Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
, Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
Phenotype = genotype + (diet, lifestyle and environment)
Characteristics of cellular senescence. Cellular senescence can
be triggered by multiple genetic alterations induced by oxidative
stress, DNA, or telomere damage. Senescent cells exhibit
permanent growth arrest, increased expression of cell cycle
inhibitors, and changes in cellular structures and protein
expression. Senescence can be reinforced in an autocrine
manner or spread through paracrine mechanisms to
neighboring tumor cells by the release of senescence-
associated secretory phenotype (SASP) or senescence-
messaging secretome (SMS).
Hoe veroudering bestuderen?
- Lifespan = max. lifespan = max. aantal jaren voor een specifieke populatie (vrouw
122,5 jr, man = 116 jr)
- Diermodellen: wormen, fruitvlieg, muis, aap
- Genetische analyses, populatie studies
- Moleculaire pathways, stamcellen
- Bij het ouder worden → meer
fatty (basal metabolic rate daalt),
het heeft weinig implicaties (wel
als je obees zou worden)
- Elk orgaansysteem is betrokken
bij verouderen
- Het eerste wat achteruit gaat is
het hartdebiet ⇒ normaal gezien
pompt het hart 5,5 L per minuut
(vanaf 30 jarige leeftijd → topsporters stoppen rond
hun 30e, piekvermogen vanaf 30 jaar)
- Max. breathing capacity is ook 1 van de eerste
dingen dat achteruit gaat, daalt het snelste
- Basal metabolic rate gaat achteruit (meer fatty
worden)
- The nerve conduction velocity gaat ook traag
achteruit (daarom veroorzaken ouderen sneller een
ongeval)
,Ook de endocrinologie verandert (aanzet mechanisme is niet duidelijk)
Levensverwachting :
- 5000 jaar geleden werd bijna niemand 60 jaar oud
- 3000 jaar geleden 10%
- grootste jump is de laatste 10 jaar
→ minder infectieuze ziektes (antibiotica)
- vrouwen leven altijd gemiddeld langer dan mannen (mannen 75, vrouwen 81)
- kwaliteit van de levensverwachting (= disability free years) ⇒ als iemand niet meer in
staat is om zichzelf te wassen, toilet te gaan,...
Zoogdieren vs reptielen
→ er is iets in de natuur dat het mogelijk maakt om anders te verouderen
1.Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2.Rol van het milieu en het gedrag? Damage or error induced?
3.Epigenetica? (alles rond het DNA is niet meer normaal)
4.Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5.Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Indeling van concepten over het verouderen: gestoord evenwicht tussen afbraak en
herstel…..
1. Waarom verouderen wij?
● Diposable soma theorie:
= wanneer een organisme zich vermenigvuldigd heeft, is er geen nood meer aan een
lichaam. Het lichaam veroudert en sterft.
● Antagonistische pleiotrope theorie:
= bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer.
● Accumulatie van Late Acting Error theorie:
= genen die na de reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk.
, 2. Hoe verouderen wij? Welke mechanismen?
Theorieën :
1) Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv. van
een vastgelegd intrinsiek programma
- SIGLEC genes (afhankelijk van het aantal SIGLEC genes, hoe lang een specie leeft)
- Hayflick experimenten = ingebouwde ‘clock’ (somatische cellen hebben een beperkt
potentieel voor replicatie)
- De rol van de telomeren
Telomeren
= “staarten” van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke
chromosomen
= onderhouden door telomerase enzym (TE)
* telomeren lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
(Hayflick experimenten)
* geimm. tumorcellen = telomeren van constante lengte
* lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
* Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
* Telomeer hypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese →
telomeer verkort tot “Hayflick limiet”
- TERT (= telomerase reverse transcriptase) gene therapy →
muizen leven significant langer dan de muizen die deze behandeling niet gehad
hebben
2) Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire,
subcellulaire structuren of aan genen of tgv. van onvoldoende
functionaliteit van stamcellen
- The Hallmarks of Aging
Functional Interconnections between the Hallmarks
of Aging
The proposed nine hallmarks of aging are grouped
into three categories. (Top) Those hallmarks
considered to be the primary causes of cellular
damage. (Middle) Those considered to be part of
compensatory or antagonistic responses to the
damage. These responses initially mitigate the
damage, but eventually, if chronic or exacerbated,
they become deleterious themselves. (Bottom)
Integrative hallmarks that are the end result of the previous two groups of hallmarks and are
ultimately responsible for the functional decline associated with aging.
The nine Hallmarks :
1.telomere attrition
2.genomic instability
3.epigenetic alterations
4.loss of proteostasis
5.mitochondrial dysfunction
