Ba2: Immunologie
HET IMMUUNSYSTEEM: INTRODUCTIE.................................................................................. 4
Functies ......................................................................................................................................................................... 4
Diversiteit ..................................................................................................................................................................... 4
Soorten ......................................................................................................................................................................... 5
Verdedigingslinies (barrières) ........................................................................................................................................ 5
Componenten van het aangeboren immuunsysteem ...................................................................................................11
Componenten van het verworven immuunsysteem .....................................................................................................14
Geheugen .....................................................................................................................................................................16
Samenvattingstabellen.................................................................................................................................................16
ORGANEN & CELLEN VAN HET IMMUUNSYSTEEM ........................................................... 17
Organen van het immuunsysteem ...............................................................................................................................17
Oorsprong & opleiding .................................................................................................................................................18
Cellen van het aangeboren immuunsysteem ................................................................................................................18
Cellen van het verworven immuunsysteem .................................................................................................................26
Antigeen presentatie....................................................................................................................................................33
1ste immunologische synaps ........................................................................................................................................33
Celtypering ((immuno)fenotypering) ............................................................................................................................33
ANTIGEENPRESENTATIE & HET MAJEUR HISTOCOMPATIBILITEITSCOMPLEX (MHC)
........................................................................................................................................................ 35
Algemeen/inleiding ......................................................................................................................................................35
Patroonherkenning ......................................................................................................................................................35
Ag-herkenning door T-cellen ........................................................................................................................................35
De MHC-molecule (HLA) ...............................................................................................................................................38
Transplantatie & afstoting ...........................................................................................................................................41
COMPLEMENT ............................................................................................................................ 43
Nomenclatuur ..............................................................................................................................................................43
1
,Complementactivatie (initiatie) ...................................................................................................................................43
Amplificatie ..................................................................................................................................................................45
Terminatie....................................................................................................................................................................45
Fysiologische functie ....................................................................................................................................................45
Regulatoren .................................................................................................................................................................47
Complementdeficiënties ..............................................................................................................................................47
Complement samenvatting ..........................................................................................................................................47
IMMUNOGLOBULINEN EN DE HUMORALE IMMUNITEIT ................................................ 48
Inleiding .......................................................................................................................................................................48
Superfamilie Ig .............................................................................................................................................................48
Basisstructuur ..............................................................................................................................................................48
Indeling ........................................................................................................................................................................48
Functies ........................................................................................................................................................................51
Isotypen .......................................................................................................................................................................52
Isotypes – allotypes - idiotypes ....................................................................................................................................54
B-cel activatie en Ig synthese .......................................................................................................................................54
Immuunantwoord ........................................................................................................................................................56
T-cel onafhankelijke Ag ................................................................................................................................................56
De antigeen - antilichaamreactie: begrippen ................................................................................................................56
DE ONTSTEKINGSREACTIE ...................................................................................................... 59
Lokale reactie ...............................................................................................................................................................59
Algemene reactie .........................................................................................................................................................61
Welke producten induceren de symptomen? ...............................................................................................................61
DE HISTOLOGIE VAN DE LYMFOÏDE ORGANEN .................................................................. 63
Lymfeklier ....................................................................................................................................................................63
Thymus (Zwezerik) .......................................................................................................................................................65
Milt ..............................................................................................................................................................................66
MALT (Mucosa Associated Lymfoid Tissue) ..................................................................................................................67
2
,IMMUUNPATHOLOGIE ............................................................................................................. 69
Ziekten van lymfeklieren, milt en thymus ....................................................................................................................69
Ziekten van het immuunsysteem .................................................................................................................................72
3
,Het immuunsysteem: introductie
Een hoofdstuk met een overzicht van de opbouw van het immuunsysteem en een overzicht van het
normale immuunantwoord tegen pathogenen.
De basis van ons immuunsysteem is zijn specificiteit en zijn geheugen.
Het is een snel, verspreid, efficiënt en complex systeem.
Functies
Het immuunsysteem moet ons kunnen verdedigen tegen pathogenen (ziekteverwekkers) en
schadelijke stoffen. Er is heel veel dat onder hieronder kan vallen, waaronder:
- Virussen, bacteriën, schimmels, parasieten
- Toxines
- Tumoren (kwaadaardige cellen) → Dagelijks gebeurt er een tumorsurveillance
- Afgestorven weefsel (homeostase)
Het is natuurlijk wel heel belangrijk dat ons immuunsysteem het onderscheid kan maken tussen wat
lichaamseigen is en lichaamsvreemd. Dan moet er ook nog gezien worden of de lichaamsvreemde
stoffen schadelijk zijn of niet.
Diversiteit
Er is een grote diversiteit onder de verschillende
pathogenen die zorgen voor een grote uitdaging voor het
immuunsysteem. Het is dan ook belangrijk dat het
immuunsysteem niet op alles op de dezelfde manier
reageert en per pathogeen moet besluiten wat het beste
antwoord is.
Intracellulair vs. Extracellulair
Het belangrijkste verschil is de plaats waar de pathogenen zich bevinden, intracellulair of
extracellulair.
- Intracellulair:
Wanneer een intracellulair pathogeen een cel binnendringt, zal deze een signaal aan de
juiste cellen afgeven om in apoptose te gaan.
Deze pathogenen zijn onbereikbaar voor de humorale verdediging, wat dus betekent dat er
een cellulair immuunantwoord zal zijn. Het aangeboren immuunsysteem zal reageren met
Natural Killer cellen en het verworven immuunsysteem zal reageren met T-helpercellen type
1 en CD8+ cytotoxische T-lymfocyten.
- Extracellulair:
Deze pathogenen zijn gelukkig wel bereikbaar voor de humorale verdediging. Het
aangeboren immuunsysteem reageert met een complement, collectinen en defensinen. Het
verworven immuunsysteem zal reageren met immunoglobulinen (B-cellen) en T-helpercellen
types 2 en 17.
- Intracellulair zijn pathogenen veel meer beschermd dan extracellulair omdat er in een cel
minder gevaren zijn. Sommige cellen zullen dan ook zichzelf zo proberen te beschermen.
Buiten de cel zal dat pathogeen waarschijnlijk gefagocyteerd worden.
4
,Een pathogeen kan op veel verschillende manieren het lichaam
binnendringen en de plaats waar die binnenkomt gaat bepalen op
welke manier het immuunsysteem geactiveerd wordt.
Vb. verschil tussen de bescherming in de trachea en de alveoli. In de
trachea zit mucus maar in de alveoli niet. In de alveoli zitten vooral
cytokines en macrofagen.
Soorten
Humorale immuniteit
Deze wordt hoofdzakelijk gecreëerd door de B-lymfocyten die zorgen
voor de productie van antilichamen (Ig), zeker na de maturatie tot
plasmacellen. Ze kunnen hierbij geholpen worden door de
T-helpercellen.
Cellulaire immuniteit
Deze wordt vooral gecreëerd door de T-lymfocyten, zowel
de T-helpercellen die zorgen voor een uitscheiding van
cytokinen als de cytotoxische T-cellen die zorgen voor een
vernietiging van de geïnfecteerde cel.
Verdedigingslinies (barrières)
Barrières zijn niet onfeilbaar. Het ene pathogeen kan de weg vrijmaken voor een ander.
Niet-immunologisch
- Fysisch
• Huid (meerlagige acellulaire hoornlaag), epitheel (vaak éénlagig tenzij mond en vagina) →
heel moeilijk om door te geraken
• Flow (stroming) & turbulentie (speeksel, urine, lucht, …)
• Desquamatie (afschilfering)
• Trilharen (neus, luchtwegen)
- Chemisch
• pH (maag, urine) (heel erg zuur, pH 1-2)
o enkel mycobacteriën kunnen nog groeien in de
zure omgeving van de maag
o CAVE reflux, die heeft een negatief effect op de
zuurtegraad van de maag waardoor een infectie
gemakkelijker wordt.
• Vetzuren (huid), proteasen (lyzozyme: traanvocht)
- Biologisch
• Normale flora (kolonisatieresistentie) CAVE gebruik antibiotica !
o Commensale bacteriën zijn niet slecht voor ons lichaam en helpen ons zelfs
overleven. Ze creëren een goed milieu waardoor ze ons beschermen.
o CAVE antibiotica kunnen ook onze commensalen laten sterven waardoor we veel
slechter beschermd zijn en veel vatbaarder voor infecties
• Scheppen anaërobe of zure toestand
5
,Immunologisch: humoraal & cellulair
Aangeboren (algemeen)
= niet-klonale immuunsysteem
= niet-specifiek immuunsysteem
= innate
= een bom die inslaat en die kan zorgen voor collaterale schade
Het aangeboren immuunsysteem is veel meer verspreid dan het verworven systeem. Je hebt het
gekregen bij je geboorte en het wordt aangemaakt door de weefsels. Een expansie ervan is niet
mogelijk, maar wel bijmaken tot de standaard massa. (Het verworven immuunsysteem kan wel een
expansie doen.)
Samenstelling
- Cellulair: fagocyten (granulocyten,
monocyten/macrofagen), NK, ILC’s, DC
- Humoraal: opsoninen, defensinen, complement
Functie
- fagocytose (ongemerkt/ontsteking)
- opruimen viraal geïnfecteerde cellen, parasieten
- antigenpresentatie aan T-lymfocyten (eerste synaps, in secundaire lymfoïde organen)
* ILC = innate lymfoid cells: ze gedragen zich als
T-helpercellen maar hebben geen T-cel receptor
en zijn het dus ook niet.
* dendritische cellen = antigeenpresenterende
cellen
6
,PRR
Om een onderscheid te kunnen maken tussen de wat
lichaamseigen en lichaamsvreemd is, bevatten de aangeboren
immuuncellen pattern recognition receptors (PRR’s). Bij het
herkennen van een receptor gaat er een fagocytose gebeuren en
gaat de nodige informatie doorgeven worden aan het verworven
immuunsysteem.
Pathogenen kunnen PAMP’s (pathogen associated molecular
patterns) afgeven en gestresseerde epitheelcellen (vooral van de
huid) geven DAMP’s (damage … ) af, die dan herkend kunnen
worden door de PRR op dendritische cellen en macrofagen.
*een pathogeen heeft verschillende patterns dus er zijn ook verschillende PRR’s voor 1 soort
pathogeen.
Belangrijkste functies van de PRR
- activatie van de fagocyten
• doden van micro-organismen
• secretie van antimicrobiële eiwitten (degranuleren)
- co-stimulatoire moleculen en MHC-klasse-II
• CD4+ T-helper lymfocyten
- productie van cytokinen en chemokines
• Stimuleren van de ontstekingsreactie
• Stimuleren van de verworven immuniteit
- De PRR die bijdragen aan de fagocytose liggen op het celmembraan.
- De PRR die signalen capteren en doorgeven liggen in het
cytoplasma, ze zijn de verdediging tegen intracellulaire pathogenen.
Ontsteking
Lokale symptomen
vooral aantrekken en activeren van de neutrofielen
Calor Rubor Tumor Dolor Functio Leasa
7
,Algemene symptomen
Na contact met antigenen gaan de macrofagen en monocyten die verteren en degranuleren
waardoor er een uitscheiding is van de cytokines, IL-1, IL-6 en TNF-α.
IL-1 en IL-6 gaan inwerken op de hersenen en
zorgen voor koorts, anorexia, slaperigheid,
algehele malaise en apathie.
IL-6 gaat inwerken op de lever, wat gaat
leiden tot de uitscheiding van acutefase-
eiwitten (CRP, SAA). Een acutefase-eiwit kan
opgespoord worden in het bloed en wanneer
die gevonden worden, weten we dat het gaat
om een infectie. Toch kan het ook zijn dat er
een inflammatie is zonder een vrijstelling,
namelijk bij Lupus.
Een als laatste gaan IL-1, IL-6 en TNF-α samen het beenmerg stimuleren, wat zorgt voor een
leukocytose, trombocytose en heel soms een anemie in het geval van een chronische inflammatie.
Verworven (algemeen)
= klonaal immuunsysteem
= specifiek immuunsysteem
= adaptive immuunsysteem
De eerste keer dat je wordt blootgesteld (primaire activatie) aan een pathogeen, zal er een traag
immuunantwoord (10-14 dagen) op gang komen, enkel in de secundaire lymfoïde organen. Hier
gaan naïeve immuuncellen differentiëren zodat ze
specifiek kunnen reageren. Zowel geheugencellen als
effectorcellen worden gemaakt. Vanaf dat ze klaar zijn,
vertrekken ze naar de plaats van de infectie, wat ook
nog even kan duren.
Bij een tweede blootstelling (secundaire activatie) zullen
de geheugencellen prolifereren en reageren. Dit zorgt
voor een snel (2 dagen) en perifeer immuunantwoord.
De cellen van de proliferatie zijn allemaal klonen van de
originele.
Dit specifiek immuunantwoord wordt gedragen door T-
en B-lymfocyten via TcR en Ig. Er wordt vaak gezegd “The T is the key”, er zijn dan ook veel
verschillende soorten T-lymfocyten (Th1/Th2/Th17/Treg/CTL…), maar ze zijn ontzettend blind en
kunnen antigenen niet vinden tenzij ze aangeboden
worden. Dit gebeurt dankzij het MHC (majeure
histocompabiliteitscomplex), hierdoor kan een
individueel immuunantwoord gegeven worden. Dit
zorgt ook voor diversiteit, vanwege de polyklonaliteit
en omdat op de plek van de ontsteking een andere
geheugencel aanwezig kan zijn.
*B- en T-cellen hebben elk maar 1 specifiek TcR of Ig →
hoge specificiteit
8
,Functie
Het is een verzameling van antilichamen en lymfocyten. Vanaf
dat de B- en T-cellen matuur en naïef zijn, komen ze in de
circulatie terecht. Ze gaan dan ook langs de secundaire lymfoïde
organen komen, hier gaan ze zien of er iets te doen is waarbij ze
moeten helpen en anders reizen ze verder. Uiteindelijk zullen ze
ofwel geactiveerd worden ofwel afsterven.
T-cel polarisatie
Een mature dendritische cel komt aan bij de primaire immunologische synaps en gaat daar de
antigenen/epitopen aanbieden aan een naïeve T-cel. Onder invloed van verschillende cytokines kan
de naïeve T-lymfocyt differentiëren in verschillende soorten/klassen met elk hun productie van
cytokines en eigen functie.
* het zijn wel allemaal T-lymfocyten gekenmerkt door CD4
* IL-8 trekt neutrofielen aan
* IL-17 geeft aan dat neutrofielen moeten fagocyteren
Lymfoïde organen
De primaire lymfoïde organen bestaan uit het beenmerg en de thymus. Elke immuuncompetente
cel wordt geboren in beenmerg, er gaat daar een maturatie plaatsvinden van CD34+ stamcellen
naar de voorlopers B- of T-cellen. De B-cellen gaan matureren in het beenmerg, de T-cellen gaan
matureren in de thymus. Naar deze organen worden geen pathogenen aangevoerd omdat de
immature cellen ze daar nog niet kunnen beschermen.
De mature naïeve cellen gaan vervolgens migreren naar de secundaire
lymfoïde organen waar wel een actief transport is van pathogenen.
Deze secundaire lymfoïde organen bestaan uit de lymfeknopen, de milt
en de MALT (BALT, GALT) en hierin ligt het verworven immuunsysteem
gegroepeerd. Hier vindt de klonale selectie plaats van specifieke
effector en geheugen T- en B-cellen. De klonale selectie is belangrijk
voor het bekomen van een kritische massa die nodig is voor een
expansie. Er bevinden zich hier ook veel immunologische synapsen en veel antigenen.
De secundaire lymfoide organen zorgen voor een permanente voorziening van lymfocyten d.m.v.
recirculatie, voor een rechtstreekse aanvoer van antigenen door DC en er bevinden zich ook de 2
verschillende immunologische synapsen, de primaire en de cognate.
9
, Lymfeknopen
Milt
Mensen met een splenectomie lopen een hoog risico op
infecties van pneumococcus, meningococcus en Haemophilus
influenza b. Het is dan ook belangrijk dat het beleid zorgt dat
dat die mensen gevaccineerd worden, dat ze een goede
voorlichting krijgen zodat ze sneller op consult gaan, dat ze
sneller AB krijgen bij koorts en dat we zeker bij kinderen zorgen
voor een AB profylaxie.
MALT:
De MALT bevindt zich onder het epitheel, waar het in contact komt
met antigenen. De DC daarin kunnen door het epitheel met hun
tentakels, daar het antigeen herkennen en opnemen. Sommige
pathogenen kunnen ook desmosomen vernietigen (paracellulair).
Hoe geraken de Ag in de secundaire lymfoïde organen?
Er zijn 3 manieren, namelijk rechtstreeks (trans- en paracellulair), via APC (DC) of via M-cellen (microvili).
10