IMMUNOLOGIE
1) INLEIDENDE CONCEPTEN
1. THE IMMUNE SYSTEM
= verdediging van ons lichaam als het geïnfecteerd is → waar wij het vooral over zullen hebben
>< verdediging tegen infecties zodat je niet geïnfecteerd geraakt
1.1 DEFENCE AGAINST INFECTION
Fysische barrières
❖ Huid: grootste en meest cruciale barrière tegen MO’s
❖ Mucosa = epithelia = epitheliale oppervlakten:
Simpel epitheel = 1 cellaag dik
o Bv. darmwand
o Bv. long
Huid: complex, meerlagig epitheel
o Dermis, epidermis…
o Meest geconfronteerd met externe gevaren
o Moet zich snel kunnen vernieuwen zodat alles intact blijft
Afscheiding tussen buitenkant en binnenkant lichaam
o Inhoud longblaasjes = “buiten”
o Inhoud darmen = “buiten”
Interageren onderling zeer sterk + relatief ondoorlaatbare laag
cellen: geen enkel MO of molecule kan doorheen de cellaag
o Tight junctions
o Adherens junctions
o Desmosomen
o Gap junctions
Cilia bij sommigen
o Vooral bij luchtwegen
o Vangen partikels (bv. MO’s en fijn stof in ingeademde lucht) → terug buiten krijgen
Mucus (slijm)
o Globlet cell = slijmproducerende cellen (bekercellen), tussen epitheelcellen
▪ Aantal liter/dag
o MO’s blijven plakken → nooit doorheen epitheellaag
o Via hoesten en niezen naar buiten krijgen: meer slijm tijdens ziekte
Chemische barrières
❖ Hoge zuurtegraad (lage pH)
Maag: pH 2, HCl
o Tegen MO’s, sommigen kunnen er wel tegen zoals Salmonella
Urinewegen
Melkzuur
❖ Antimicrobiële peptides
Defensines, cathelicidines…
Kleine eiwitten die op epitheliale opp gemaakt w → doden MO’s die vast zitten in slijmlaag
❖ Tranen en zweet: lysozymen → afbraak peptidoglycaan (celwand G+ bacteriën, beetje in G-)
1
,1.2 THE IMS = COMPLEX NETWORK OF CELLS AND MOLECULES
Witte bloedcellen = leukocyten = het immuunsysteem
❖ Ontstaan in beenmerg
❖ Matureren op versch plaatsen in lichaam: afh B-cel of T-cel
❖ Circuleren in bloed
❖ Accumulatie in lymfeklieren, milt, huid met immune cellen…
❖ Bloedcellen is dus misleidend
Immuno-stimulerende cellen
❖ Activatie van immuuncellen
❖ Bv. T-helpercellen (T-celreceptor interageert met ligand), antigen-
presenterende cellen, eiwitten, lipiden…
Immuno-suppressieve cellen
❖ Onderdrukking van immuuncellen → terug nr rusttoestand
❖ Bv. regulatorische T-cellen, eiwitten, lipiden…
1.4 SPECIFICITEIT
Cellen
❖ Specifiek: B- en T-lymfocyten → herkennen heel specifiek één vreemd doelwitmolecule
❖ Aspecifiek: fagocyten, NK cellen, mestcellen → versch doelwitmoleculen
Moleculen
❖ Specifiek: antilichamen → specifiek voor één doelwitmolecule
❖ Aspecifiek: cytokines, complement → …
1.3 THE IMS → 3 MAIN CHARACTERISTICS
A. SPECIFIC RECOGNITION OF FOREIGN
Foreign → vreemd aan ons lichaam = alles waar wijzelf niet genetisch voor coderen of we zelf niet aanmaken = een
potentieel waar we een immune respons moeten kunnen tegen maken
= antigenen = alle moleculen die vreemd zijn aan ons lichaam (natuurlijk, synthetisch, MO’s…)
➔ Voedingsinname: essentiele AZ’s worden niet herkend door IMS ; komt anatomisch niet op plaatsen terecht
waar het reactie zal geven
❖ Natural nonself: we willen alles herkennen en vernietigen wat vreemd is aan ons lichaam = medisch gewenst
❖ Non-natural nonself: medische ingrepen zoals orgaantransplantatie willen we maar ons IMS niet (evolutionair
nooit rekening mee gehouden dat zoiets in lichaam terecht kan komen) → afstoting = medisch ongewenst
4 KLASSEN PATHOGENEN (ziekteverwekkende organismen)
❖ Virussen
20 – 400 nm
Intracellulair = in gastheercel
(Extracellulaire fase = zonder GHC)
❖ Bacteriën
> virussen ≠ groottes
Intracellulair (bv. Mycobacterium tuberculosis) ≠ uitdagingen
Extracellulair (bv. Vibrio cholerae) voor het IMS
❖ Fungi ≠ locaties
Extracellulair
❖ Parasieten
µm tot m: bv. lintworm tot 7m
(vaak) extracellulair
Fundamenteel verschil voor IMS of het intra- of extracellulair is!
2
,Uitschakeling van foreign mag niet uit de hand lopen:
❖ Overreactie: bv. een ontsteking = IMS reactie om infecties te bestrijden → mag niet buitensporig of chronisch
worden → beschadiging omliggende weefsel
Desactiverende interacties tussen cellen en molecules
IMS moet in tijd en ruimte gelimiteerd worden
B. DISCRIMINATION BETWEEN SELF AND NONSELF
❖ Belangrijk zodat het IMS jezelf niet vernietigt: geen herkenning van eigen cellen
❖ Auto-immuniteit = discriminatie tussen self en nonself gebeurt niet (optimaal)
Bv. lupus = antilichamen tegen eigen DNA
Bv. reuma = afbraak van kraakbeen in gewrichten via IMS
Bv. Type I diabetes = vernietiging bètacellen in pancreas via IMS
Bv. MS, psoriasis…
C. DEVELOPMENT OF “MEMORY”
❖ Na een eerste contact met antigen → IMS onthoudt het → 2e contact met zelfde AG = snellere/grotere respons
tegen AG
Applicatie: vaccinatie
Bij hoger ontwikkelde vertebraten etc.
ANALOGIE MET ZENUWSTELSEL
❖ Detectie van ongekende (foreign) signalen (bv. nieuwe geur/geluid…)
❖ Onderscheid tussen gekende en nieuwe signalen
❖ Herkenning van nieuw geluid/geur in de toekomst = geheugen → andere reactie erop
2. TYPES OF IMMUNITY
2.1 NATURAL or INNATE IMMUNITY (NI or II)
= aangeboren immuniteit
❖ Meest primitieve vorm van IM
❖ Ook gevonden in meest primitieve organismen
❖ IM bestaat al vóór de infectie
❖ Gevolg: zeer snelle, onmiddellijke respons op beschadigd weefsel en infectie
❖ Aspecifiek: zit klaar voor al het vreemde → kan voordelig zijn
❖ Géén geheugen
VOORBEELD 1: FAGOCYTEN
❖ = alle cellen die fagocytose kunnen doen
❖ 2 types: macrofagen en neutrofielen
❖ = cellen van aangeboren systeem
❖ Bevatten lysosomen = vesikels vol enzymen in plasma, omgeven door een membraan = plaats waar afbraak
moleculen gebeurt:
acid hydrolases = enzymen die enkel in zure omstandigheden werken
o lysosoom = pH 5 (<> cytoplasma = pH 7,2)
o als ze vrijkomen in cytoplasma, zullen ze daar dus niet werken! = voordelig
o proteasen (EW), lipasen (lipiden), glucosidases (suikers), nucleasen
(nucleïnezuren)…
bevat reactive oxygen species: oxideren andere moleculen → toxisch
o hydrogen peroxide (H2O2)
o superoxide (O2-)
o hypochlorite (ClO-)
❖ Gelijkaardig aan coelomocyten = in aardwormen en zeeëgels
❖ Fagocytose (fagosoom = vesikel) = endocytose (endosoom) op grotere schaal
3
, PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns)
Moleculen typisch op pathogen oppervlak = lichaamsvreemd
peptidoglycaan → alle G+ bact
LPS → alle G- bact
flageline → alle bact met flagel
CpG DNA = microbieel DNA (C-G repeats, bij ons gemethyleerd,
bij MO’s niet!)
PRRs (Pattern Recognition Receptors)
Familie van receptoren op fagocyt
Beperkt aantal → toch hele groepen MO’s te herkennen
Herkenning
Rechtstreeks: PRR’s herkennen PAMPs → binding
Onrechtstreeks: PAMPs zijn intussen al gebonden op moleculen
en die worden op hun beurt door PRRs herkent →
Gevolg:
pathogeen wordt in fagocyt getrokken → membraan sluit erond =
°fagosoom → versmelting met lysosomen = °fagolysosoom →
afbraak pathogeen → exocytose
= aspecifieke vorm van IM (PRRs herkennen heel diverse groep)
= geen geheugen
➔ deze cyclus is dus dezelfde voor elk antigen, ook na een tweede contact met zelfde antigen
❖ Macrofagen zitten in elk soort weefsel klaar → dus ook bij infectie
Bv. aveolaire macrofagen: in alveoli van longen → checken pathogene partikels in ingeademde lucht
Bv. kupffer cellen: in lever → enige die rechtstreeks in contact zijn met bloedcirculatie → al het vreemd dat
opgenomen wordt via darm wordt hierdoor gecheckt
Bv. microglia in hersenen
…
❖ Neutrofielen circuleren in bloed → worden opgeroepen
ONTSTEKINGSREACTIE
❖ Macrofagen herkennen als eerst en bij een niet té agressief pathogeen zal dit voldoende zijn
Bv. snijwonde door vuil mes
❖ Maar in veel gevallen zorgen ze enkel voor een vertragingseffect en gaan ze niet volledige infectie kunnen
uitschakelen → oproepen van meer fagocyten → inflammatoire reactie
❖ Ontsteking = aangeboren immuniteit (kan ook door mechanische belasting (→ necrose), niet altijd infecties)
Werking:
❖ PRRs herkennen PAMPs → fagocytose → vernietiging
❖ Bijkomende hulp door: farmacologische componenten uit te
scheiden
Vasodilatatie: aanvoer neutrofielen door bloedtoevoer te
verhogen = rood/warm
❖ Cytokines: boodschappermolecule van macrofaag =
adhesiemolecule = opp. eiwit = stopmolecule dat via adhesie
neutrofielen bij infectieplaats stopt (via receptoren op
neutrofielen) (ook lymfokine genoemd)
❖ Extravasatie = bloed → weefsel
Vergemakkelijkt via bloedvatwand permeabilisatie: poriën
tussen endotheelcellen wand
❖ Eudeem = vochtopstapeling (zwelling)
❖ Chemokines: boodschappermolecule macrofaag → chemotaxie: aantrekking neutrofiel → infectie
❖ Weefselschade mogelijk door té toxische componenten van macrofagen (bv. niet te lang ibuprofen nemen)
4
1) INLEIDENDE CONCEPTEN
1. THE IMMUNE SYSTEM
= verdediging van ons lichaam als het geïnfecteerd is → waar wij het vooral over zullen hebben
>< verdediging tegen infecties zodat je niet geïnfecteerd geraakt
1.1 DEFENCE AGAINST INFECTION
Fysische barrières
❖ Huid: grootste en meest cruciale barrière tegen MO’s
❖ Mucosa = epithelia = epitheliale oppervlakten:
Simpel epitheel = 1 cellaag dik
o Bv. darmwand
o Bv. long
Huid: complex, meerlagig epitheel
o Dermis, epidermis…
o Meest geconfronteerd met externe gevaren
o Moet zich snel kunnen vernieuwen zodat alles intact blijft
Afscheiding tussen buitenkant en binnenkant lichaam
o Inhoud longblaasjes = “buiten”
o Inhoud darmen = “buiten”
Interageren onderling zeer sterk + relatief ondoorlaatbare laag
cellen: geen enkel MO of molecule kan doorheen de cellaag
o Tight junctions
o Adherens junctions
o Desmosomen
o Gap junctions
Cilia bij sommigen
o Vooral bij luchtwegen
o Vangen partikels (bv. MO’s en fijn stof in ingeademde lucht) → terug buiten krijgen
Mucus (slijm)
o Globlet cell = slijmproducerende cellen (bekercellen), tussen epitheelcellen
▪ Aantal liter/dag
o MO’s blijven plakken → nooit doorheen epitheellaag
o Via hoesten en niezen naar buiten krijgen: meer slijm tijdens ziekte
Chemische barrières
❖ Hoge zuurtegraad (lage pH)
Maag: pH 2, HCl
o Tegen MO’s, sommigen kunnen er wel tegen zoals Salmonella
Urinewegen
Melkzuur
❖ Antimicrobiële peptides
Defensines, cathelicidines…
Kleine eiwitten die op epitheliale opp gemaakt w → doden MO’s die vast zitten in slijmlaag
❖ Tranen en zweet: lysozymen → afbraak peptidoglycaan (celwand G+ bacteriën, beetje in G-)
1
,1.2 THE IMS = COMPLEX NETWORK OF CELLS AND MOLECULES
Witte bloedcellen = leukocyten = het immuunsysteem
❖ Ontstaan in beenmerg
❖ Matureren op versch plaatsen in lichaam: afh B-cel of T-cel
❖ Circuleren in bloed
❖ Accumulatie in lymfeklieren, milt, huid met immune cellen…
❖ Bloedcellen is dus misleidend
Immuno-stimulerende cellen
❖ Activatie van immuuncellen
❖ Bv. T-helpercellen (T-celreceptor interageert met ligand), antigen-
presenterende cellen, eiwitten, lipiden…
Immuno-suppressieve cellen
❖ Onderdrukking van immuuncellen → terug nr rusttoestand
❖ Bv. regulatorische T-cellen, eiwitten, lipiden…
1.4 SPECIFICITEIT
Cellen
❖ Specifiek: B- en T-lymfocyten → herkennen heel specifiek één vreemd doelwitmolecule
❖ Aspecifiek: fagocyten, NK cellen, mestcellen → versch doelwitmoleculen
Moleculen
❖ Specifiek: antilichamen → specifiek voor één doelwitmolecule
❖ Aspecifiek: cytokines, complement → …
1.3 THE IMS → 3 MAIN CHARACTERISTICS
A. SPECIFIC RECOGNITION OF FOREIGN
Foreign → vreemd aan ons lichaam = alles waar wijzelf niet genetisch voor coderen of we zelf niet aanmaken = een
potentieel waar we een immune respons moeten kunnen tegen maken
= antigenen = alle moleculen die vreemd zijn aan ons lichaam (natuurlijk, synthetisch, MO’s…)
➔ Voedingsinname: essentiele AZ’s worden niet herkend door IMS ; komt anatomisch niet op plaatsen terecht
waar het reactie zal geven
❖ Natural nonself: we willen alles herkennen en vernietigen wat vreemd is aan ons lichaam = medisch gewenst
❖ Non-natural nonself: medische ingrepen zoals orgaantransplantatie willen we maar ons IMS niet (evolutionair
nooit rekening mee gehouden dat zoiets in lichaam terecht kan komen) → afstoting = medisch ongewenst
4 KLASSEN PATHOGENEN (ziekteverwekkende organismen)
❖ Virussen
20 – 400 nm
Intracellulair = in gastheercel
(Extracellulaire fase = zonder GHC)
❖ Bacteriën
> virussen ≠ groottes
Intracellulair (bv. Mycobacterium tuberculosis) ≠ uitdagingen
Extracellulair (bv. Vibrio cholerae) voor het IMS
❖ Fungi ≠ locaties
Extracellulair
❖ Parasieten
µm tot m: bv. lintworm tot 7m
(vaak) extracellulair
Fundamenteel verschil voor IMS of het intra- of extracellulair is!
2
,Uitschakeling van foreign mag niet uit de hand lopen:
❖ Overreactie: bv. een ontsteking = IMS reactie om infecties te bestrijden → mag niet buitensporig of chronisch
worden → beschadiging omliggende weefsel
Desactiverende interacties tussen cellen en molecules
IMS moet in tijd en ruimte gelimiteerd worden
B. DISCRIMINATION BETWEEN SELF AND NONSELF
❖ Belangrijk zodat het IMS jezelf niet vernietigt: geen herkenning van eigen cellen
❖ Auto-immuniteit = discriminatie tussen self en nonself gebeurt niet (optimaal)
Bv. lupus = antilichamen tegen eigen DNA
Bv. reuma = afbraak van kraakbeen in gewrichten via IMS
Bv. Type I diabetes = vernietiging bètacellen in pancreas via IMS
Bv. MS, psoriasis…
C. DEVELOPMENT OF “MEMORY”
❖ Na een eerste contact met antigen → IMS onthoudt het → 2e contact met zelfde AG = snellere/grotere respons
tegen AG
Applicatie: vaccinatie
Bij hoger ontwikkelde vertebraten etc.
ANALOGIE MET ZENUWSTELSEL
❖ Detectie van ongekende (foreign) signalen (bv. nieuwe geur/geluid…)
❖ Onderscheid tussen gekende en nieuwe signalen
❖ Herkenning van nieuw geluid/geur in de toekomst = geheugen → andere reactie erop
2. TYPES OF IMMUNITY
2.1 NATURAL or INNATE IMMUNITY (NI or II)
= aangeboren immuniteit
❖ Meest primitieve vorm van IM
❖ Ook gevonden in meest primitieve organismen
❖ IM bestaat al vóór de infectie
❖ Gevolg: zeer snelle, onmiddellijke respons op beschadigd weefsel en infectie
❖ Aspecifiek: zit klaar voor al het vreemde → kan voordelig zijn
❖ Géén geheugen
VOORBEELD 1: FAGOCYTEN
❖ = alle cellen die fagocytose kunnen doen
❖ 2 types: macrofagen en neutrofielen
❖ = cellen van aangeboren systeem
❖ Bevatten lysosomen = vesikels vol enzymen in plasma, omgeven door een membraan = plaats waar afbraak
moleculen gebeurt:
acid hydrolases = enzymen die enkel in zure omstandigheden werken
o lysosoom = pH 5 (<> cytoplasma = pH 7,2)
o als ze vrijkomen in cytoplasma, zullen ze daar dus niet werken! = voordelig
o proteasen (EW), lipasen (lipiden), glucosidases (suikers), nucleasen
(nucleïnezuren)…
bevat reactive oxygen species: oxideren andere moleculen → toxisch
o hydrogen peroxide (H2O2)
o superoxide (O2-)
o hypochlorite (ClO-)
❖ Gelijkaardig aan coelomocyten = in aardwormen en zeeëgels
❖ Fagocytose (fagosoom = vesikel) = endocytose (endosoom) op grotere schaal
3
, PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns)
Moleculen typisch op pathogen oppervlak = lichaamsvreemd
peptidoglycaan → alle G+ bact
LPS → alle G- bact
flageline → alle bact met flagel
CpG DNA = microbieel DNA (C-G repeats, bij ons gemethyleerd,
bij MO’s niet!)
PRRs (Pattern Recognition Receptors)
Familie van receptoren op fagocyt
Beperkt aantal → toch hele groepen MO’s te herkennen
Herkenning
Rechtstreeks: PRR’s herkennen PAMPs → binding
Onrechtstreeks: PAMPs zijn intussen al gebonden op moleculen
en die worden op hun beurt door PRRs herkent →
Gevolg:
pathogeen wordt in fagocyt getrokken → membraan sluit erond =
°fagosoom → versmelting met lysosomen = °fagolysosoom →
afbraak pathogeen → exocytose
= aspecifieke vorm van IM (PRRs herkennen heel diverse groep)
= geen geheugen
➔ deze cyclus is dus dezelfde voor elk antigen, ook na een tweede contact met zelfde antigen
❖ Macrofagen zitten in elk soort weefsel klaar → dus ook bij infectie
Bv. aveolaire macrofagen: in alveoli van longen → checken pathogene partikels in ingeademde lucht
Bv. kupffer cellen: in lever → enige die rechtstreeks in contact zijn met bloedcirculatie → al het vreemd dat
opgenomen wordt via darm wordt hierdoor gecheckt
Bv. microglia in hersenen
…
❖ Neutrofielen circuleren in bloed → worden opgeroepen
ONTSTEKINGSREACTIE
❖ Macrofagen herkennen als eerst en bij een niet té agressief pathogeen zal dit voldoende zijn
Bv. snijwonde door vuil mes
❖ Maar in veel gevallen zorgen ze enkel voor een vertragingseffect en gaan ze niet volledige infectie kunnen
uitschakelen → oproepen van meer fagocyten → inflammatoire reactie
❖ Ontsteking = aangeboren immuniteit (kan ook door mechanische belasting (→ necrose), niet altijd infecties)
Werking:
❖ PRRs herkennen PAMPs → fagocytose → vernietiging
❖ Bijkomende hulp door: farmacologische componenten uit te
scheiden
Vasodilatatie: aanvoer neutrofielen door bloedtoevoer te
verhogen = rood/warm
❖ Cytokines: boodschappermolecule van macrofaag =
adhesiemolecule = opp. eiwit = stopmolecule dat via adhesie
neutrofielen bij infectieplaats stopt (via receptoren op
neutrofielen) (ook lymfokine genoemd)
❖ Extravasatie = bloed → weefsel
Vergemakkelijkt via bloedvatwand permeabilisatie: poriën
tussen endotheelcellen wand
❖ Eudeem = vochtopstapeling (zwelling)
❖ Chemokines: boodschappermolecule macrofaag → chemotaxie: aantrekking neutrofiel → infectie
❖ Weefselschade mogelijk door té toxische componenten van macrofagen (bv. niet te lang ibuprofen nemen)
4
