Volledige en uitgebreide samenvatting van deel 2 van de cursus Medicinale chemie van professor Eveline Lescrinier. Aangevuld met eigen notities. Zeer goede punten behaald.
I. Peptidehormonen en neurohormonen
1 structuur van peptiden
- Peptiden zijn opgebouwd uit alfa-AZ: ongeveer 2-40
- Zijgroepen bepalen typische eigenschappen van peptide
- 1 of 3 lettercode
2 peptiden als geneesmiddel
Oligopeptiden = flexibel + veel verschillende conformaties verklaart afwezigheid van goede
selectiviteit van verbindingen voor verschillende receptorsubtypen
Nadelen oligopeptiden:
- Beperkte selectiviteit door het evenwicht tussen conformaties
- Korte werkingsduur
- Geringe orale beschikbaarheid
Synthese peptiden:
- Van C naar N
- Koppeling van aminozuren na hydrolyse
- protectie met beschermgroep op N, na deprotectie N vrij voor nucleofiele aanval
- eindigen: door afsplitsen van vaste drager OF volgend AZ invoeren
Nadelen peptiden als therapeutica:
- Geringe metabole stabiliteit door proteolyse
- Slechte orale beschikbaarheid en slechte penetratie door BHB
- Snelle excretie via lever/nieren
- Conformationele flexibiliteit kunnen reageren met verschillende receptoren
- Receptoren vaak wijd verspreid in lichaam
!! toch interesse naar gm Ontwikkelen van agonisten en antagonisten met een niet-
peptidestructuur en die met peptidereceptoren reageren
- Peptiden/proteïnen kwalitatief en kwantitatief belangrijkste boodschapper
- Minder toxisch dan gewone gm
- Modificeren: resistent tegen biodegradatie
- In vitro bindingstesten zijn beschikbaar
Synthese van conformationeel rigide structuur
vanuit standpunt van receptorselectiviteit en om biologisch actieve conformatie thv de
receptor te bepalen
- Hogere receptoraffiniteit dan flexibele peptiden
- Meer selectief
Conformationele vrijheid van peptiden beperkt door:
- cyclische peptiden
- aan elkaar binden van zijketens
- cyclisatie van functionele groepen in zijketens van N en C
- aan elkaar binden van zijketens van 2 aangrenzende AZ
- incorporatie van a,a-digesubstitueerde AZ vorming helixen
1
,pagina 9!
3 peptidomimetica
= afgeleid van peptiden structuur zo gewijzigd dat essentiële kenmerken van individuele AZ
bewaard blijven en nadelen overwonnen worden
Stap 1: kijken welke kortste actieve sequentie is + functie van individuele AZ
Stap 2: bioactieve conformatie bepalen + nabootsen met nieuwe synthetische structuren
Insuline en behandeling van diabetes
Diabetes:
Te hoog glucosegehalte in bloed (hyperglycemie)
Uitscheiding van glucose in urine
Onvermogen om suikers en vetten te gebruiken
overproductie glucagon + tekort insuline
Insuline: principe
- wordt uit pancreas vrijgezet na fusie van granulen met CM
- komt vrij in portaal systeem + door lever naar systeemcirculatie
- lever gebruikt helft van insuline voor eigen cellen, rest gaat naar bloedcirculatie
- stimuleert cellen om glucose op te nemen en energie op te stapelen
- vrijzetting door
o stijging bloedglucosegehalte
o ACTH
o Secretine
- Onderdrukt glucagon-vrijzetting
Insuline: structuur
- 2 polypeptideketens
o A-keten: 21 AZ volledig: biologische activiteit
o B-keten: 30 AZ behoud van activiteit na afsplitsing eindstandige AZ
- Zijketens verbonden met S-bruggen cysteïnes
- A keten heeft ook nog intramoleculaire disulfidebrug
1 insuline(derivaten) als geneesmiddel
= behandeling van diabetes mellitus type 1
hoog gehalte glucose in bloed, uitscheiding glucose, onvermogen van gebruiken van
suikers en vetten
Werkingsduur van verschillende insulines beïnvloeden
- Lange werkingsduur: reduceren van aantal injecties
Belangrijk: glycemie constant houden zorgt voor minder verwikkelingen
Formulering insulinepreparaten
2
,Insuline-zink suspensie
Aanwezigheid van zinkionen en fenol: kristalliseren van insuline als hexameren + bevatten 2
zinkionen per hexameer (op positie 10 van B-keten)
Elk Zn is gebonden aan 3 histidines
Subcutane toediening
1) Fenol verlaat complex
2) Hexameer verandert van vorm
3) Zinkionen komen los
4) Monomeren diffunderen van toedieningsplaats naar bloedbaan
Andere methode : protamine-zink-insuline
Insuline fixeren door neerslaan op proteïne zoals protamine
monomeren komen trager los na subcutane injectie
4 soorten insulinebereidingen
- Snelwerkende insulines
o Heldere oplossingen met laag zinkgehalte
o Intramusculair, intraveneus (wd: 1 uur), subcutaan
o Subcutaan: werking na 15 minuten, max effect na 1-3 uur, effect 6-8 uur
- Intermediair werkende insulines
o Insulinesuspensies en assiociaties van snel- en traagwerkende preparaten
o Niet intraveneus!!
o 2 tot 3 x per dag
o Werking start traag: maximaal na 4-6 uur en duurt 10-16 uur
- Langwerkende insulines
o Insulinesuspensies (kristallijn) met neutrale pH
o In combi met snelwerkende preparaten
o Werking na 2-3 uren, maximaal na 8 uren, duurt 18-24 uren
- Ultratraagwerkende insulines
o Werken 36-48 uur
Insuline analogen
Doelgerichte mutaties in AZ fysicochemische eigenschappen + werkingsduur van insulines
beïnvloeden
Mutaties: (vooral in B-keten)
- Oplosbaarheid veranderen
- Stabiliteit van hexameerkristallen beïnvloeden
Ultrasnelwerkende insuline-analogen
(subcutaan voor of na maaltijd)
Insuline lipro
- Omwisseling van voorlaatste en derde-laatste AZ van B-keten destabilisatie van
hexameerkristallen die vormen met Zn
3
, - Dissociatie tot dimeren en monomeren snel na toediening insuline sneller in bloed
opgenomen dan humaan insuline
Insuline aspart
- Mutatie van derdelaatste AZ van B naar asparaginezuur destabilisatie
hexameerkristallen
- dissociatie snel na toediening
insuline glulisine
- asparagine B3 en lysine B29 vervangen door lysine en glutaminezuur
- formulatie bevat polymeer ipv Zn
- geen kristal maar multimeren! dissociëren snel tot monomeren ultrasnelle werking
insuline-analogen met vertraagde werking
insuline glargine
- aminozuursamenstelling aanpassen zodat iso-elektrisch punt overeenkomt met
fysiologische pH oplosbaarhied dalen werkingsduur langer
- toevoegen van 2 arg aan C-terminus van B
o iso-elektrisch punt stijgt
o bevordert vorming stabiele kristallen die insuline niet meer vrijgeven
- bijkomend glycine aan C van A-keten kristallen iets minder stabiel 1-malige dosis
insuline detimir & insuline degludec
- toevoegen van vetzuren: binding aan albumine bevorderen werkingsduur verlengd
- laatste AZ in B vervangen door vetzuur
o vergemakkelijken vorming di-hexameren + binding albumine
- detimir: C12 op lysine B29
- degludec: via linker aan lysine B29
o na subcutane toediening: vorming filamenten uit hexameren als fenol loskomt
o filamenten vomen depot waaruit insuline vrijkomt en langzaam Zn verlist
o halfwaardetijd van 25 uur
Producten die de vrijgave van insuline thv b-cellen bevorderen
Normaal: C-peptidefragment afgesplitst voordat insuline wordt gesecreteerd door b-cellen
20% van insuline die lever bereikt bevindt zich ovv pro-insuline
!! pro-insuline inhibeert gluconeogenese
Insuline-injecties zijn subcutaan
- enerzijds insuline in lichaam via niet-natuurlijke weg
- anderzijds geen pro-insuline toegediend
Katp kanaal-blokkers (sulfonylureas)
(zie gm transport door CM)
verbindingen die werking van incretines nabootsen of versterken
4
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper lieketh87. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €15,49. Je zit daarna nergens aan vast.
