IMMUNOPATHOLOGIE
Samenvatting van de cursus + lessen
2017 - 2018
WIES HAVIK
1e master DGK
,INHOUD
Type 1 overgevoeligheid ......................................................................................................................................... 5
Inductie ............................................................................................................................................................... 5
Regulatie ............................................................................................................................................................. 8
Diagnose .............................................................................................................................................................. 9
Klinische manifestatie ......................................................................................................................................... 9
Behandeling van type I overgevoeligheid ......................................................................................................... 13
Type II overgevoeligheid ....................................................................................................................................... 14
Bloedgroepen .................................................................................................................................................... 15
Bloedtransfusies ................................................................................................................................................ 16
hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN) .............................................................................................. 17
Bloedgroepen en type II overgevoeligheid ....................................................................................................... 17
Type II overgevoeligheid tegenover medicijnen ............................................................................................... 21
Type II overgevoeligheid in besmettelijke ziekten ............................................................................................ 22
Type III overgevoeligheid ...................................................................................................................................... 22
Lokale type III overgevoeligheid ........................................................................................................................ 24
Geïnduceerde lokale overgevoeligheid (arthus reacties) ............................................................................. 24
natuurlijke lokale type III overgevoeligheid .................................................................................................. 25
systemische of veralgemeende type III overgevoeligheid ................................................................................ 26
acute serumziekte ......................................................................................................................................... 27
Chronische serumziekte ................................................................................................................................ 27
Immuuncomplex-gemedieerde ontstekingen ............................................................................................... 28
polyartritis ..................................................................................................................................................... 29
Type IV overgevoeligheid ...................................................................................................................................... 30
Contact overgevoeligheid ................................................................................................................................. 31
Tuberculine type van overgevoeligheid ............................................................................................................ 32
granulomateuze vorm van type IV overgevoeligheid ....................................................................................... 32
tuberculine testen ............................................................................................................................................. 33
de allergische reactie bij het tuberculineren (tuberculinereactie) ............................................................... 33
De tuberculines ............................................................................................................................................. 34
de verschillende tuberculinatiemethoden .................................................................................................... 34
ínterpretaties en opmerkingen ..................................................................................................................... 35
Tuberculinaties bij andere diersoorten ......................................................................................................... 36
andere type huidtesten ................................................................................................................................. 36
in vitro testen ................................................................................................................................................ 36
Transplantatie ................................................................................................................................................... 36
1
, allograft afstoting .......................................................................................................................................... 37
Kinetica van de afstoting ............................................................................................................................... 38
Graft versus host reactie ............................................................................................................................... 38
Beenmerg transplantaties ............................................................................................................................. 39
Transplantaties zonder afstoting .................................................................................................................. 39
Auto immuunziekten ............................................................................................................................................. 40
Inleiding ............................................................................................................................................................. 40
T-lymfocyten ..................................................................................................................................................... 41
B-lymfocyten ..................................................................................................................................................... 44
Auto-immuun reacties met een functie ............................................................................................................ 46
Factoren die aanleiding geven tot een auto-immune reactie ........................................................................... 46
Systemische lupus erythematosus .................................................................................................................... 49
Etiopathogenese ........................................................................................................................................... 50
Diersoortverschillen ...................................................................................................................................... 51
diagnose ........................................................................................................................................................ 51
Behandeling .................................................................................................................................................. 52
vesiculaire cutane lupus erythematosus ........................................................................................................... 52
diagnose ........................................................................................................................................................ 52
Behandeling .................................................................................................................................................. 52
Discoïde lupus erythematosus .......................................................................................................................... 53
mucocutane lupus erythematosus .................................................................................................................... 53
Sjörgens syndroom............................................................................................................................................ 54
reumatoïde artritis ............................................................................................................................................ 55
diagnose ........................................................................................................................................................ 55
Behandeling .................................................................................................................................................. 56
Feline periostale proliferatieve polyartritis ....................................................................................................... 56
niet-erosieve polyatritis .................................................................................................................................... 56
Dermatomyositis ............................................................................................................................................... 57
behandeling................................................................................................................................................... 58
Orgaan-specifieke autoimmuunziekten ................................................................................................................ 58
Het oog .............................................................................................................................................................. 58
Recidiverende uveïtis (maanblindheid)............................................................................................................. 59
SARDS (sudden acquired retinal degeneration syndrome) ............................................................................... 59
Immuun-gemedieerde retinitis ......................................................................................................................... 60
behandeling SARDS en IMR ........................................................................................................................... 60
Vogt-Koyanagi-Harada syndroom ..................................................................................................................... 60
de huid .............................................................................................................................................................. 60
2
, Pemphigus complex .......................................................................................................................................... 61
Etiopathogenese ........................................................................................................................................... 62
Auto-immune subepidermale blaarziekte (AISBD) ........................................................................................... 63
pathogenese.................................................................................................................................................. 64
Alopecia areata ................................................................................................................................................. 64
myastenia gravis................................................................................................................................................ 65
Etiologie ........................................................................................................................................................ 65
kliniek ............................................................................................................................................................ 65
diagnose ........................................................................................................................................................ 66
behandeling................................................................................................................................................... 66
polymyositis ...................................................................................................................................................... 66
Kaakspiermyositis.............................................................................................................................................. 67
Extra oculaire myositis ...................................................................................................................................... 67
Hemolytische anemie ........................................................................................................................................ 68
Auto-immune thrombocytopenie ..................................................................................................................... 69
Steroïd responsieve meningitis (SRMA) ............................................................................................................ 69
degeneratieve myopathie ................................................................................................................................. 71
Immunodeficiënties van de neutrofielen .............................................................................................................. 71
Chédiak-Higashi syndroom................................................................................................................................ 72
Leukocyten-adHesiedeficiëntie (LAD) ............................................................................................................... 72
Cyclische neutropenie / cyclische hematopoëse .............................................................................................. 73
defectieve neutrofielenfunctie Weimaraner .................................................................................................... 73
Pelger Huet anomalie ........................................................................................................................................ 74
Valse leukopenie Tervurense Herders .............................................................................................................. 74
Immunodeficiënties van de lymfocyten ................................................................................................................ 74
SCID (severe combined immunodeficiency syndrome) .................................................................................... 74
Selectieve IgM deficientie ................................................................................................................................. 75
agammaglobulinaemie ...................................................................................................................................... 75
Fell pony syndroom ........................................................................................................................................... 75
voorbijgaande hypogammaglobulinaemie........................................................................................................ 76
Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (CVID) ............................................................................... 76
selectieve IgA deficientie .................................................................................................................................. 76
Letal acrodermatitis .......................................................................................................................................... 76
medicatie voor behandeling van auto-immune aandoeningen ............................................................................ 77
niet-specifieke immunosuppressie ................................................................................................................... 77
specifieke T-cel destructie of onderdrukking .................................................................................................... 79
Targeting van immuunsysteem met antistof constructen ................................................................................ 80
3
,Examen .................................................................................................................................................................. 80
4
,TYPE 1 OVERGEVOELIGHEID
Type 1 overgevoeligheidsreacties zijn ontstekingsreacties gemedieerd door bepaalde
immunoglobulinenisotypes, vooral IgE, gebonden aan mastcellen en basofielen. De reacties resulteren in het
loslaten van farmocologisch actieve factoren door die cellen. Andere benamingen voor deze reacties zijn:
- Onmiddellijke overgevoeligheid (vanwege de vlugge ontwikkeling na blootstelling aan het antigen)
- Atopische allergie
- Anafylaxie (bij erge systemische reacties)
Deze reacties veroorzaken ongemak, maar hebben ook een gunstige biologische functie:
- Veroorzaken een acute ontstekingsreactie die belangrijk is voor verwijderen van antigeen
- Speelt een belangrijke rol in weerstand tegen helminthen
- Kunnen een rol spelen tegen kanker: personen met allergieën hebben een mindere kans om aan kanker
te sterven
INDUCTIE
Type 1 overgevoeligheidsreacties worden gemedieerd door IgE. Waarom door IgE en niet door IgG bijvoorbeeld
is niet volledig gekend. Wel weten we dat de antigenen, waaronder pollen, helminthenantigenen en antigenen
van insecten, bij voorkeur Th2-cellen stimuleren. De meest belangrijke factoren die de vorming van allergieën
5
,beïnvloeden zijn genetisch: men spreekt van atopische (van binnenuit) individuen. Atopie is een hogere tendens
dan normaal om een IgE respons te geven. Atopische dermatitis is een benaming voor endogeen eczeem.
Wanneer beide ouders atopisch zijn dan zullen de meeste van hun nakomelingen atopisch zijn en zullen ze lijden
aan type 1 overgevoeligheidsreacties. Bij de hond bestaat er een raspredispositie voor atopie. Atopische
dermatitis komt het meest voor bij terriërs, dalmatiërs, collie’s en Ierse setters. Zelden gezien bij Cocker Spaniël.
Deze dieren maken constant hoge titers van IgE, terwijl bij normale individuen speciale immunisatieprotocollen
moeten gebruikt worden.
Een B-cel respons gebeurt in twee fasen, de sensitisatiefase (traag) en de eigenlijke reactie. De sensitisatiefase is
deze waarbij het individu voor het eerst in contact komt met het allergeen. Enkel een allergie voor
bijen/wespensteken is een voorbeeld van een type 1 overgevoeligheidsreactie zonder sensitisatiefase. Dieren
kunnen een anafylactische reactie ontwikkelen bij het eerste contact, omdat het venoom zo allergeen is.
Een allergeen wordt opgemerkt door een macrofaag en gefagocyteerd. Deze verwerkt het allergeen en
presenteert deze aan een Th2-cel. De Th2-cel stimuleert op zijn beurt, via de productie van IL-4, een rustende B-
cel om te switchen van IgD/IgM naar een IgE receptor. Deze switch kan worden tegengewerkt door IFN-ꝩ van
Th1-cellen. De B-cel vormt zich om naar een plasmacel en gaat IgE antistoffen tegen het allergeen ontwikkelen.
Er zijn verschillende cellen die IgE Fc receptoren bezitten. Mastcellen en basofielen bezitten de hoge
affiniteitsreceptor voor IgE (FcꜫRI). Deze heeft een interactie met CH2 en CH3 van IgE. Macrofagen, lymfocyten,
eosinofielen en bloedplaatjes hebben een lage affiniteitsreceptor voor IgE (FcꜫRII), deze wordt ookwel CD23
genoemd. Vrij CD23 is IgE-BF (binding factor), dit inhibeert binding aan FcꜫRI en FcꜫRII door sterische hinder, het
reguleert allergische reacties. Omdat mastcellen en basofielen zo’n sterke affiniteitsreceptor hebben, blijft IgE
niet lang in de circulatie aanwezig. Het heeft dus ook geen zin om serum concentraties IgE te gaan meten bij
allergie-testen.
Mastcelreceptoren binden vrije IgE moleculen. Wanneer er dan antigeen bindt aan membraangebonden IgE en
twee IgE moleculen door antigen overbrugd worden, zullen mastcellen geactiveerd worden. Granules van
geactiveerde mastcellen zullen naar de membraan migreren en er mee fusioneren, zodat hun inhoud uitgestoten
wordt. Deze respons is zeer vlug (<1 seconde). Na hun activatie sterven de mastcellen niet. Gedegranuleerde
6
,mucosale mastcellen worden globule leukocyten genoemd. Deze komen veelvuldig voor in de darmwand na
eliminatie van wormen bij ‘self cure’ reacties.
IgE heeft 4 constante gebieden en 1 Mastcellen en basofielen zijn grote, ronde cellen die
variabel gebied in de zware keten. Ze verspreid liggen in het bindweefsel. Hun cytoplasma is
wordt geproduceerd door plasmacellen volgepropt met grote granules. Er bestaan twee populaties
waarvan de meeste zich dicht bij de op grond van oorsprong en functie. De populatie in het
epitheliale oppervlakten bevinden. Zeer bindweefsel bevat voornamelijk chymase en tryptase, is
minieme hoeveelheden IgE bevinden afkomstig uit lever en beenmerg, ze vermeerderen heel
zich in het serum. Het meeste is traag, bevatten uniforme granules en leven ongeveer 6
gebonden via CH2 en CH3 domeinen maanden. De populatie in de mucosale oppervlakten bevat
aan de receptoren op mastcellen en vooral tryptase, prolifereren in respons op IL-3 en IL-4,
basofielen. bevatten weinig granules van verschillende groottes en ze
leven minder dan 40 dagen.
Biologisch actieve factoren van een mastcel in de granules. In voorgevormde granules
bevinden zich hoge concentraties aan histamine (vasodilatatie, verhoogde permeabiliteit, contractie
gladde spieren, exocriene kliersecretie) en serotonine (knaagdieren en runderen). Ook bevinden er zich
neutrale proteasen (complement activatie), kallikreïnes (vasodilatator), ECF-A (eosinofiel chemotactisch
factor), NCF-A (neutrofiel chemotactisch factor) en heparine (antistollingsfactor).
In nieuw gevormde granules na activatie bevinden zich PAF (platelet activating factor
thrombocytopenie), Thromboxanen en leukotriënen.
7
,REGULATIE
Regulatie van de IgE respons
Uit studies van het immuunsysteem van atopisch individuen blijkt dat sommigen een deficiëntie hebben in CD8+
suppressorcellen, met als gevolg een sterker functioneren van hun IgE-producerende B-cellen. De predispositie
van atopische individuen kan verholpen worden door desensibiliserende injecties van antigeen. Men denkt dat
de desensibilisatie met antigeeninspuiting gebeurt via stimulatie van Th1 cellen met productie van IFN-ꝩ. IFN-ꝩ
blokkeert de IgE synthese geïnduceerd door IL-4 en IL-5 van Th2-cellen. Het antigen kan toegediend worden in
een wateroplossing of (minder frequent) in een suspense met aluin (-AlSO4) of in water-in-olie-emulsie. De eerste
injecties bevatten slechts kleine hoeveelheden antigen. Na een aantal weken wordt de dosis geleidelijk
opgedreven. Als de allergie seizoensgebonden is, dan moet men zorgen dat de periode van injecties beëindigd is
voor de voorziene natuurlijke antigeenblootstelling. Ongeveer 68% van de honden hebben een goede tot zeer
goede respons tegen hyposensibilisatie. Er wordt een zwakke respons beschreven bij paarden.
Regulatie van mastcellen degranulatie
De regulatie van de degranulatie gebeurt door intracellulaire cyclische nucleotiden: een stijging van cAMP of een
daling van cGMP zorgt voor de inhibitie van mastcellen degranulatie. Een daling van cAMP of een stijging van
cGMP verhoogt degranulatie. De ration van beide zal uiteindelijk de respons bepalen. Op de oppervlakten van
mastcellen bevinden zich twee types van adrenoreceptoren, namelijk α en β. De α-receptor stimulatoren zoals
norepinephrine, phenylephrine of β-suppressoren zoals propanolol zorgen voor een daling van cAMP (stijging
van de degranulatie). Histamine onderdrukt mastcellen degranulatie door te binden aan H 2-receptoren en dus
via verhoging van cAMP.
Regulatie van de respons tegenover mastcelmediatoren
De α en β receptoren bevinden zich ook op secretorische cellen en gladde spiercellen. Stimulatoren van α
adrenoreceptoren zorgen voor vasoconstrictie en zijn dus goed voor de behandeling van anafylaxie met reductie
van oedeem en verhoging van de bloeddruk. Stimulatoren van β adrenoreceptoren zorgen voor een relaxatie
van gladde spiercellen, ze zijn dus goed voor het moduleren van de ergheid van gladde spier contractie.
Producten die enkel α of β stimulerend werken zijn niet goed genoeg voor behandeling van anafylaxie, omdat
ieder zich op onvoldoende effecten van de mastcelfactoren kan tegenwerken. Epinephrine is zeer goed, omdat
het zowel α en β adrenergische activiteit heeft. Het zorgt voor vasoconstrictie in de huid en ingewanden (α
adrenoreceptoren) en relaxatie van gladde spieren (β adrenoreceptoren). Epinephrine zou dus altijd aanwezig
moeten zijn bij het toedienen van potentiële allergenen.
8
, DIAGNOSE
Klinische symptomen
De klinische symptomen worden veroorzaakt door de mastcellen degranulatie. De vaso-actieve stoffen zorgen
voor erytheem door capillaire verwijding en omschreven oedeem door verhoogde vasculaire permeabiliteit. De
lokale axonenreflex zorgt voor roodheid door arteriolaire dilatatie. Zie voor symptomen ‘klinische manifestaties’.
Directie huidtesten
Dit is een intradermale inoculatie met sterk verdunde waterige oplossingen van verschillende allergenen. Deze
zorgt voor een lokale ontstekingsreactie. Dit wordt veel gebruikt bij honden, vooral bij atopische dermatitis met
ingeademde allergenen (allergische ademhalingsdermatitis). Er is een gevaar voor vals positieve of vals negatieve
reacties. Bij een te lage concentratie aan allergeen is er bijvoorbeeld een negatieve reactie. Honden zijn soms
10x minder gevoelig aan intradermale allergenen, zoals pollen en schimmels, dan mensen. Reuen zijn minder
gevoelig dan teven. De set van allergenen gebruikt voor intradermale huidtest kan variëren van streek tot streek
of van land tot land. Gewoonlijk bevat die een assortiment van allergenen van bomen, grassen, schimmels,
onkruid, pluimen, huisstof, insecten en huidschilfers. Dit soort testen wordt minder toegepast bij katten, omdat
ze moeilijker te bedwingen zijn en minder zichtbaar oedeem ontwikkelen.
Indirecte huidtest: passieve huidanafylaxis
Verdunningen van het testserum worden geïnoculeerd op verschillende plaatsen van de huid van een normaal
individu (kunnen daar zeer lang blijven, tot 8 weken bij kalveren). Na 1 tot 2 dagen wordt het antigeen IV
ingespoten. Bij een positieve reactie ziet met op iedere intradermale injectieplaats een onmiddellijke
ontstekingsreactie. Bij moeilijk zichtbaar oedeem wordt soms Evans Blue kleurstof IV ingespoten, dit bindt aan
serumalbumine en bij oedeem komt blauw albumine in het weefsel terecht en vormt een blauwe plek. De grootte
van de plek kan dan als maat dienen voor de intensiteit van de ontstekingsreactie.
Radio-allergosorbent test (RAST)
Antigeen-geïmpregneerde cellulose cirkeltjes worden ondergedompeld in testserum, zodat specifieke As kunnen
binden aan het allergeen. Na wassen wordt het disketje ondergedompeld in een oplossing met radioactief
antiglobuline dat isotype specifiek (anti-IgE) is. Deze techniek is meer praktisch en minder onderhevig aan
klinische subjectiviteit. Er is slechts een zwakke correlatie tussen de resultaten van serologie of huidtest en de
klinische ergheid. Zwaar geparasiteerde honden kunnen hoge IgE titers hebben, wat in vals positieve serologische
reacties kan resulteren. Andere isotypes zoals IgG1 kunnen ook bijdragen tot allergische dermatitis bij honden,
maar zullen niet gezien worden bij ELISA met anti-IgE. Indien het dier wordt behandeld met steroïden op het
moment van testen, kan dit de resultaten beïnvloeden. Om al deze redenen wordt door vele veterinaire
dermatologen de huidtest verkozen, ondanks sommige nadelen.
KLINISCHE MANIFESTATIE
Acute systemische anafylaxie
Bij runderen wordt dit gekenmerkt door sterke systemische hypotensie en pulmonaire hypertensie. Er is
vasodilatatie van capillairen en de meeste venules. Histamine zorgt voor vasoconstrictie van de pulmonaire
bloedvaten van het rund. Het belangrijkst getroffen orgaan is de long (shocklong). Er is constrictie van de
longvene, waardoor er een erge dyspnee en pulmonair oedeem ontstaat. Ook is er een contractie van de
bronchiolen, contractie van de gladde spiercellen van de blaas en ingewanden (urineren, defecatie, bloat). De
mediatoren die een rol spelen zijn serotonine, kinines en leukotriënen (SRS-A: LTC4 en LTD4). Histamine is bij het
rund veel minder belangrijk. In contrast met andere diersoorten zullen bij het rund β adrenoreceptoren
9
