Samenvatting
Samenvatting Early drug discovery
Dit is een samenvatting over het deel early drug discovery
[Meer zien]Voorbeeld 2 van de 5 pagina's
Voorbeeld 2 van de 5 pagina's
In winkelwagen
Voorbeeld van de inhoud
Early drug discovery (Dewitte)Biologie
In vitro antiproliferation assay (cellen)
o Indicator die gemtaboliseerd wordt meer kleur = meer cellen
o Giso = grove inhibitoren: concentratie die 50% van de cellen inhibeert
In vivo antitumoral assay (dieren)
o Gevoelige cellen bij naakte immuundefficiente muizen inspuiten
In vitro kinase assay (enzyme)
o Vaak receptoren die belangrijk zijn voor proliferatie
Mutaties constitutief actief of amplificatie (meer expressie) continue
groeisignalen
Inhiberen om kanker tegen te gaan
1. Peptide in wells + tyrosine kinase + ATP fosforylatie peptide
2. Indicator (antilichaam gericht tegen gefosforyleerd peptide) toevoegen
3. + HRP (op antilichaam) blauwe kleur
4. Inhibitor hieraan toevoegen en verschil in blauwe kleur vaststellen
In vitro kinase assay (reporter cell line)
o Expressie fusieproteine + B-galactosidase autofosforylatie
o B-Gal actief in cellen waar tyrosine kinase activiteit is + lugal (bevat galactose)
galactose + D-luciferine (kleurloos) + luciferase licht
o HTS (highthroughputscreening) om alles te versnellen en automatiseren
In silico drug design (PC)
o Ontwerpen op basis van receptorstructuur
Manieren van DD
Fenotypische benadering (PDD)
o Empirische, “holistische” methode gebaseerd op observeerbare karakteristieken (read-
outs) van een organisme (cel, dier)
o Voordelen
Target-agnostic, “target-unbiased” geen kennis van patho-mechanistische
moleculaire details nodig
Indien in vivo: indirect ook ADMET getest
o Nadelen
Geen kennis van target hoe structuur optimaliseren?
In vivo: vaak “low throughput”
Target benadering (TDD)
o Rationale, “moleculaire” gebaseerd op kennis van patho-mechanistische details
o Voordelen
“high throughput” mogelijk
MoAbs-benadering mogelijk
Rationele methode
, o Nadelen
Reductionistische benadering (je kijkt niet naar hele cel/proces dus target moet
gevalideerd zijn)
Validatie: Doelgerichte mutatie/inhibitie tegen genen, mRNA of proteine
geen expressie proteine hoe verandert de cel?
Vergelijking
Zogezegd meer first-in class via PDD, maar biologics zijn ook target-based
Snellere optimalisatie via TDD
Nood aan mechanistisch onderbouwde PDD
Bepalende factor voor PDD succes: screening test voorspelt therapeutisch nut van geselecteerd
molecule (predictive validity)
o Enkel als er een gemeenschappelijke mechanistische basis bestaat tussen ziektemodel
en pathofysiologie + als assay-end point en ziekte-indicator overeenstemmen
Chain of translatability bij PDD
Goed voor
o infectieuze ziekten (bacteriën, virussen, parasieten
o Monogene ziekten (1 gen bv. Diabetes)
Slecht voor
o Oncologie
o Neurowetenschappen
Hoe verbeteren?
Geen exogene stimulus (om echte situatie te simuleren)
o Niet helemaal waar want exogene stimuli hebben nut
o Antidepessiva worden getest op basis van sparteltijd van een muis slechte simulatie
o Anti-epileptica worden getest op basis van shocks slechte simulatie
Gebruik van 3D-celsystemen en co-culturen betere morfologische simulatie
Gebruik van primaire cellen en pluripotente stamcellen (PSC)
o Huidige kankercellen worden al zeer lang gebruikt en lijken ondertussen niet meer op
originele cel door genetische instabiliteit
Moleculaire fenotypering (kan GM observeerbaar ziekte verbeteren in cel?)
o Cellulair: morfologie, protein aggregatie, glycogeen en lipide accumulatie, verhoogde
apoptosis,...
o Fysiologisch: electrofysiologische read-outs, ....
o Moleculair: transcriptoom, proteoom, epigenetische markers,...
Zebravis als preklinisch model (gevalideerd voor fenflumarine (anti-epilepticum))
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper Nessie81. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €4,49. Je zit daarna nergens aan vast.
Is Stuvia te vertrouwen?
4,6 sterren op Google & Trustpilot (+1000 reviews)
Afgelopen 30 dagen zijn er 72042 samenvattingen verkocht
Opgericht in 2010, al 14 jaar dé plek om samenvattingen te kopen