SECTION 1: INTRODUCTIE
Chapter 1: fundamenten van de fysiologie .............................................................................................. 6
SECTION 2: FYSIOLOGIE VAN CELLEN EN MOLECULEN
Chapter 2: functionele organisatie van de cel ......................................................................................... 6
A) Structuur van biologische membranen ....................................................................... 6
1)Het oppervlak van de cel wordt bepaald door een membraan
2)Het celmembraan bestaat voornamelijk uit fosfolipiden ..................................................... 6
3) Fosfolipiden vormen complexe structuren in waterige oplossing
4) De verspreiding van individuele lipiden binnen een blad van een bilaag wordt bepaald door de
chemische samenstelling van de bestanddelen ervan
5) Fosfolipide dubbellaag membranen zijn impermeabel voor geladen moleculen
6) Het plasmamembraan is een bilayer
7) Membraan proteïnen kunnen integraal of perifeer geassocieerd zijn met de
plasmamembraan
8) De membraan-overspannende delen van transmembraan-eiwitten zijn meestal hydrofobe α -
helixen
9) Sommige membraan proteïnen zijn beweeglijk in het vlak van de bilayer
B) De functie van membraan proteïnen
1) Integrale membraanproteïnen kunnen dienen als receptoren
2) Integrale membraanproteïnen kunnen dienen als adhesiemoleculen
3) Integrale membraanproteïnen kunnen instaan voor transport van water-oplosbare
substanties (vb.ionkanalen)
4) Integrale membraanproteïnen kunnen ook enzymen zijn
5) Integrale membraanproteïnen kunnen deelnemen aan intracellulaire signalering
6) Perifere membraanproteïnen kunnen deelnemen aan intracellulaire signalering en kunnen
een submembranair cytoskelet vormen
C) Gespecialiseerde celtypes ......................................................................................... 7
Chapter 3: signaaltransductie ........................................................................................... 21
A) Mechanismes van celcommunicatie
1) Directe cel-cel communicatie -juxtracriene signalering
2) Cel-cel communicatie via chemische signalen ................................................................. 21
3) Oplosbare chemische signalen interageren met doelwitcellen via binding aan oppervlakte- of
intracellulaire respons. ................................................................................................... 23
B)Receptoren die ionkanalen zijn
Ligand geactiveerde kanalen zetten een chemisch signaal om in een elektrisch signaal . 27
C)Receptoren gekoppeld aan G-proteïnes/ G protein coupled receptors (belangrijk
geneesmiddel kennen)
1)G-proteïnes zijn hetertotrimeren die bestaan in vele combinaties van α,β,γ subeenheden
2)G-proteïne activatie volgt een cyclus
3)Geactiveerde α subeenheden koppelen aan verschillende downstream effectoren(second
messenger), waaronder enzymen en ionkanalen
4)βγ subeenheden kunnen downstream effectors (second messengers)activeren
5)G-proteïne second messengers: arachidonzuur
................................................................................................................................... 28
1
,D)katalytische receptoren (max 2 vragen hierover, vooral kleine verschillen tussen
klasses kennen, voor highlights kennen) ...................................................................... 45
E)intracellulaire/nucleaire receptoren (voor hydrofobe/membraan permeabele
moleculen) .................................................................................................................. 48
Chapter 5: Transport van opgeloste stoffen en water ........................................................... 50
A) De intracellulaire en extracellulaire vloeistoffen ...................................................... 50
1)Totaal lichaamswater is de som van ICF en ECF volumes ................................................... 50
2) Intracellulaire vloeistof is rijk aan K + terwijl de extracellulaire vloeistof rijk is aan Na + en Cl- . 51
B) Membraantransport: simpele (electro)diffusie
1)Bij simpele diffusie van een stof zal die beweging zijn volgens de elektrochemische gradiënt
2)Bij evenwicht zijn de chemische en elektrische potentiële energieverschillen over het
membraan gelijk, maar tegengesteld (bij electrodiffusie)
C)Osmose en cel volume regulatie ............................................................................... 52
B) Membraantransport: gefaciliteerde diffusie ............................................................. 66
Sommige substanties passeren het membraan passief via intrinsieke membraaneiwitten die
poriën, kanalen of carriers kunnen vormen ....................................................................... 66
2)Kanalen
B) Membraantransport: actief transport ...................................................................... 79
1) Primair actief transport (ATPases)
2) Secundair actief transport ........................................................................................... 79
C) Regulatie van intracellulaire ionenconcentraties ...................................................... 94
1)De Na-K pomp houdt [Na+] binnen de cel laag en [K+] hoog
2)3)4)6)Flux van kationen is vnl. gemedieerd door kanalen (K+/Na+/Ca2+ kanalen)
7)8)9) [Ca]i (dus in het cytosol/cytoplasma)wordt laag gehouden door Na +-Ca2+ exchanger en Ca2+
ATPases in de membraan en endoplasmatisch of sarcoplasmatisch reticulum
10) Cl- stroomt normaal doorheen Cl- kanalen onder electro-chemische gradiënt (passief)
11)12) Secondair actief transport veroorzaakt toename [Cl-]i ~ 2 keer verwachte [Cl-]i
concentratie
13)K/Cl cotransporter
14)Passieve H+ flux door kanalen (+ heel kleine lek doorheen membranen)
16)17) Actief transport: Na+-H+ en Na+/Cl-/HCO3 transporter
18)Uitzonderlijk: V-type H-ATPase kan [H+] in compartimenten laten toenemen -> lagere pH .. 94
D) Transport van water en ionen via epitheelcellen; scheiding van de binnen- en
buitenwereld (examenvraag: onderdelen worden weggelaten) .................................... 96
Chapter 6: Electrofysiologie van het celmembraan......................................................... 99
A) Ionenbasis van membraanpotentialen ..................................................................... 99
1) Principes van electrostatica verklaren waarom aquaporines gevormd door kanaaleiwitten
nodig zijn voor diffusie over celmembranen ...................................................................... 99
2) Membraanpotentialen kunnen gemeten worden met microelectrodes en met kleurstoffen of
fluorescerende eiwitten die spanningsgevoelig zijn .......................................................... 100
2
,3) Membraanpotentiaal is gegenereerd door ionengradiënten ........................................... 100
4) Voor zoogdiercellen variëren de Nernstpotentialen voor ionen doorgaans van -100mV voor K+
tot +100mV voor Ca2+ .................................................................................................. 102
5) Stromen die door ionen door de membraan worden vervoerd zijn afhankelijk van de
concentratie van ionen aan beide zijden van het membraan, de membraanpotentiaal en de
permeabiliteit van het membraan voor elk ion................................................................. 102
6) Membraanpotentialen hangen af van ionenconcentratiegradiënten en permeabiliteit ...... 104
B) Elektrisch model van het celmembraan .................................................................. 105
1) De ionenstroom is recht evenredig met de elektrochemische drijvende kracht (wet van Ohm)
2) Het celmembraanmodel omvat verschillende ionenconductanties en elektromotorische
krachten parallel aan een condensator
3) Capaciteitsstroom is evenredig met de snelheid van spanningsverandering
4) Een voltage clamp (spanningsklem) meet stromen door celmembranen
5) Single channels kunnen schommelen tussen open en gesloten (en geïnactiveerde) toestanden
6) De macroscopische stroom is het gemiddelde(of som) van de ‘single-channel transitions’ ..105
C) Moleculaire fysiologie van ionkanalen ................................................................... 114
1) Klasses van ionkanalen kunnen worden onderscheiden op basis van electrofysiologie,
farmacologische en fysiologische liganden, intracellulaire boodschappers en
sequentiehomologie .................................................................................................... 114
2) Veel kanalen worden gevormd door een radiaal symmetrische opstelling van subeenheden of
domeinen rond een centrale porie ................................................................................. 114
3) Gap junction channels zijn gemaakt uit 2 connexonen, waarvan elk connexon 6 identieke
subunits/connexines heeft ............................................................................................ 114
4) Hydrofobe domeinen van kanaaleiwitten kunnen voorspellen hoe deze eiwitten door het
membraan weven ........................................................................................................ 115
5) Protein superfamilies, subfamilies en subtypes zijn de structurele basis van kanaaldiversiteit
................................................................................................................................. 115
Chapter 7: Electrische exciteerbaarheid en actiepotentialen ........................................ 120
A) Propagatie/transmissie van elektrische signalen .................................................... 120
1) Bij de voortplanting van elektrische signalen in het zenuwstelsel zijn lokale stroomlussen
betrokken ................................................................................................................... 120
B) Passieve membraaneigenschappen (enkel slides kennen) ...................................... 120
C) Mechanismes van zenuw-en spieractiepotentialen: actiepotentialen (actieve
membraaneigenschappen) ........................................................................................ 123
1) Een actiepotentiaal is een voorbijgaande depolarisatie veroorzaakt door een depolarisatie
voorbij een drempelwaarde .......................................................................................... 123
2) In tegenstelling tot een actiepotentiaal is een graded respons evenredig met de
stimulusintensiteit en vervalt met de afstand langs het axon ............................................. 125
3) De actiepotentiaal ontstaat door veranderingen in membraangeleiding naar Na+ en K+ .... 126
3
, 4) Bereiken van de drempelpotentiaal hangt af van intensiteit en duur (kracht x duur) van de
depolariserende stroom stimulus en van de refractaire periode ......................................... 127
5) Manieren om de ionische basis van de actiepotentiaal te berekenen ............................... 128
6) Na+ en K+ stromen die tijdens de actiepotentiaal vloeien zijn spanningsafhankelijk (en
tijdsafhankelijk maar dat zagen we reeds aan de grafieken) ............................................... 129
7) Macroscopische Na+ en K+ stromen resulteren uit openen en sluiten van vele kanalen ..... 130
8) Het Hodgkin-Huxley model voorspelt macroscopische stromen en de vorm van de
actiepotentiaal ............................................................................................................ 132
9) Eigenschappen van de actiepotentiaal ......................................................................... 135
D) Fysiologie van voltage-geactiveerde kanalen en hun verwanten ............................ 141
1) Een grote superfamilie van structureel verwante membraaneiwitten omvat
spanningsafhankelijke en verwante kanalen .................................................................... 141
A) Nav kanalen ............................................................................................................. 143
B) Cav kanalen ............................................................................................................. 146
C) K+ kanalen ............................................................................................................... 147
Chapter 8: Synaptische transmissie en de neuromusculaire junctie/verbinding ................................ 156
A) Mechanisme van synaptische transmissie .............................................................. 156
1)Elektrische continuïteit tussen cellen wordt tot stand gebracht door elektrische of chemische
synapsen .................................................................................................................... 156
2)Elektrische synapsen verbinden rechtstreeks het cytoplasma van aangrenzende cellen ...... 156
3)Chemische synapsen gebruiken neurotransmitters om te zorgen voor elektrische continuïteit
tussen aangrenzende cellen .......................................................................................... 157
4)Neurotransmitters kunnen ionotrobe of metabotrope receptors activeren ....................... 158
5)Biosynthese van enkele neurotransmitters ................................................................... 159
B) Synaptische transmissie bij de neuromusculaire junctie ......................................... 160
1)Neuromusculaire verbindingen zijn gespecialiseerde synapsen tussen motorneuronen en
skeletspieren............................................................................................................... 160
2) ACh activeert nicotine AChR receptoren om een excitatory eindplaatstroom te produceren162
3)De nicotine AChR is een lid van de pentamere cys-loop receptor familie van ligand-
geactiveerde ionkanalen ............................................................................................... 164
4.1)Miniature end-plate potentialen of MEPP onthullen de kwantitatieve aard van de
transmitter release uit de presynaptische terminals ......................................................... 165
4.2)Directe detectie van extracellulaire neurotransmitter toont ook kwantitatieve release van
neurotransmitter ......................................................................................................... 166
5)Proces van synaptische vesikel vrijstelling (exocytose) ................................................... 167
6)Re-uptake of cleavage van de neurotransmitter beëindigd actie ...................................... 171
C) Toxine en drugs die de synaptische overdracht beïnvloeden .................................. 171
4
,Chapter 9: Cellulaire fysiologie van skelet, hart en gladde spier ......................................................... 176
A) Skeletspier/ dwarsgestreepte spier (‘striated muscle’ = herhaling van sarcomeren) 176
1)Contractie van skeletspier wordt geïnitieerd door motorneuronen die motor units innerveren
................................................................................................................................. 176
2)Actiepotentialen propageren van het sarcolemma naar de inwendige spiervezels langs het
transversale netwerk van tubuli ..................................................................................... 177
3)Depolarisatie van het membraan van de T-tubuli resulteert in Ca2+ release uit het SR ......... 178
4)Dunne en dikke filamenten zijn supramoleculaire samenstellingen van eiwit subeenheden 181
5)Tijdens de cross-bridge cyclus zetten contractiele eiwitten de energie van ATP-hydrolyse om in
mechanische energie .................................................................................................... 182
6)Beëindiging van contractie vereist heropname van Ca in het SR ....................................... 184
7)Spiercontracties produceren kracht onder isometrische condities en kracht met verkorting
onder isotone omstandigheden → FOCUS JE OP PRACTICUM!!!! ........................................ 185
8)Duur spiercontractie: Ca2+ afhankelijke regulatie (cfr. Ca2+ transient) ................................ 186
9)In 1 enkele skeletspiervezel kan de ontwikkelde kracht vergroot worden door meerdere
spiertrekkingen(‘twitches’) in tijd op te tellen .................................................................. 186
10)In een hele skeletspier kan de ontwikkelde kracht worden vergroot door de samentrekkingen
van meerdere vezels op te tellen.................................................................................... 187
B) Hartspier ............................................................................................................... 188
1)Actiepotentialen propageren tussen aangrenzende cardiale myocyten via gap junctions .... 188
C) Gladde spier .......................................................................................................... 189
1)Gladde spieren kunnen samentrekken als reactie op synaptische transmissie of elektrische
koppeling.................................................................................................................... 189
2)Actiepotentialen van gladde spieren kunnen kort of langdurig zijn ................................... 190
3)Sommige gladde spierellen genereren spontaan pacemakerstromen/slow waves .............. 190
4)In glad spierweefsel activeren zowel de invoer van extracellulair Ca 2+ als intracellulair Ca2+
contractie
5) Ca2+ afhankelijke fosforylering van de regulatoire light chain van myosine activeert cross-
bridge cycling in glad spierweefsel
D) Diversiteit onder de spieren .................................................................................. 193
5
, ALGEMENE FYSIOLOGIE
SECTION 1: INTRODUCTIE
Chapter 1: fundamenten van de fysiologie
• Definitie: Fysiologie is nu en altijd de studie geweest van de homeostatische mechanismen
waardoor een organisme kan blijven bestaan ondanks de steeds veranderende druk die
wordt opgelegd door een vijandige omgeving.
Een van de meest belangrijke thema’s in fysiologie is het negatieve-feedback mechanisme,
verantwoordelijk voor homeostase!
Negatieve feedback vereist 4 elementen:
- Het systeem moet in staat zijn om de vitale parameter te voelen.
- Het systeem moet het input signaal kunnen vergelijken met een interne referentie waarde,
wat we noemen: een set-point.
- Het systeem moet het foutsignaal met een evenredigheidsfactor vermenigvuldigen om een
soort uitgangssignaal te produceren.
- Het output signaal moet een effector mechanisme kunnen ingang zetten om zo de vitale
parameter terug dichter bij de set-point te brengen.
SECTION 2: FYSIOLOGIE VAN CELLEN EN MOLECULEN
Chapter 2: functionele organisatie van de cel
A) Structuur van biologische membranen
1)Het oppervlak van de cel wordt bepaald door een membraan
-> Het membraan is impermeabel voor grote moleculen zoals proteïnes, nucleïnezuren; waardoor ze
zeker en vast in het cytosol blijven.
-> Het is selectief permeabel voor smalle moleculen zoals ionen en metabolieten.
-> Kan voor accumulatie zorgen tegen de concentratiegradiënt in:
actief transport
2)Het celmembraan bestaat voornamelijk uit fosfolipiden
-> Kennis gebaseerd op studies op rode bloedcellen/
erythrocyten
-> Het membraan bestaat uit 2 belangrijke constituenten:
lipiden en proteïnen
6
, -> Fosfolipiden bestaan uit:
-vetzuren of acyl groepen (er kunnen dubbele bindingen zijn)
-glycerol
-fosfaat (hoofdgroep, vandaar de naam)
→ fosfolipiden dat een ethanolamine molecule dragen in de hoofgroep worden
‘fosfatidylethanolamines’ genoemd.
3) Fosfolipiden vormen complexe structuren in waterige oplossing
->Fosfolipiden zijn amfipathisch
->De vetzuren zijn hydrofoob en apolair, dus niet waterminnend
->De hoofgroep/kop is hydrofiel en polair en dus waterminnend
-> Fosfolipiden in water -> monolayer
->Bij hogere concentraties -> vorming micel(cirkelbolletje)
->Bij nog hogere concentraties -> bilayer
-> Detergenten kunnen fosfolipidemembranen oplossen omdat zij, net als de fosfolipiden
zelf, amfipathisch zijn.
4) De verspreiding van individuele lipiden binnen een blad van een bilaag wordt bepaald
door de chemische samenstelling van de bestanddelen ervan -
-> Een fosfolipide dubbellaag is een fluïde structuur.
-> De snelheid waarmee deze tweedimensionale diffusie plaatsvindt is extreem
temperatuurafhankelijk
->Bij hoge temperaturen is de thermische energie van een bepaalde lipidemolecule groter
dan de interactie-energie die aangrenzende lipidemoleculen bij elkaar houdt.
->Onder deze omstandigheden kan de laterale diffusie snel verlopen, en wordt gezegd dat de
lipide zich in de vaste toestand bevindt. = sol state
7
, -> Bij lagere temperaturen, overtreffen de interactie-energieën de thermische energieën van
de meeste afzonderlijke moleculen.
->Fosfolipiden verspreiden zich dus langzaam omdat zij niet over de energie beschikken om
zich uit de greep van hun buren te bevrijden. Dit gedrag is kenmerkend voor de geltoestand.
➔ De temperatuur waarbij de dubbellaag overgaat van vaste gel state naar vloeibare sol
state noemen we de transitietemperatuur.
Verzadiging vetzuurstaart
beïnvloedt de vloeibaarheid,
structuur en dikte van de
lipide membraan. Fosfolipiden
van dierlijke cellen bevatten
meestal 1verzadigde en 1
onverzadigde vetzuurstaart.
->Fosfolipiden met lange, verzadigde vetzuren hebben sterke interactie
-> Bijgevolg is een behoorlijke hoeveelheid thermische energie nodig om deze interacties te
overwinnen en diffusie mogelijk te maken. Het is geen verrassing dat dergelijke bilayers relatief hoge
overgangstemperaturen hebben.
→kort & unsaturated -> lage Tm
lang & saturated -> hoge Tm
->De fosfolipiden met lange ketens, gesatureerde vetzuren zullen relatief sterk aan elkaar
hechten, wat resulteert in de vorming van gebieden met gel-achtige eigenschappen.
->Fosfolipiden met onverzadigde vetzuren met een korte keten worden uit deze gebieden
geweerd en migreren naar sol-achtige gebieden.
->Er kunnen dus "meren" van lipiden met duidelijk verschillende fysische eigenschappen naast
elkaar bestaan in het vlak van een fosfolipidemembraan.
→lange vetzuur ketens -> sterke interactie -> dichte pakking ->vast
Korte/onverzadigde vetzuren -> zwakke interactie -> zwakke pakking -> vloeibaar
Gevolg van zware pakking is dat het membraan scheuren/gaten vertoont en dus meer permeabel is.
8
,• Door andere soorten lipidemoleculen in fosfolipidenbilayers te mengen, kunnen wij de
vloeibaarheidseigenschappen van het membraan aanzienlijk veranderen.
- De op glycerol gebaseerde
fosfolipiden omvatten de
hierboven beschreven
fosfatidylethanolamines,
fosfatidylinositolen,
fosfatidylserines en
fosfatidylcholines.
- De tweede belangrijke klasse
van membraanlipiden, de
sfingolipiden, bestaat uit drie
subgroepen: sfingomyelinen,
glycosfingolipiden zoals de
galactocerebrosiden en
gangliosiden.
- Cholesterol is nog een andere
belangrijke membraanlipide.
➔ De aanwezigheid van deze alternatieve lipiden verandert de sterkte van de interacties die
de verspreiding van lipidemoleculen verhinderen. Bijgevolg heeft het membraan een
andere vloeibaarheid en een andere overgangstemperatuur.
➔ Wanneer cholesterol echter in hoge concentraties aanwezig is, kan het het vermogen van
de fosfolipiden om onderling te interageren aanzienlijk verstoren, waardoor de
vloeibaarheid toeneemt en de gel-sol overgangstemperatuur daalt. Deze kwestie is van
belang omdat dierlijke celplasmembranen aanzienlijke hoeveelheden cholesterol kunnen
bevatten.
Wanneer cholesterol in lage concentratie aanwezig is, dan verhoogt het de stijfheid van
het membraan. (lage hoeveelheid -> verhoogde stijfheid bij polaire kopgroepen
waardoor membraan minder doorlaatbaar wordt + voorkomen van kristallisatie van
fosfolipidenstaarten)
9
, • Er is een manier om lipiden van ene kant naar andere kant van membraan te brengen. (van
ene laag naar andere) → flippasen en floppasen
- Fosfolipiden doen dit niet spontaan, want dan zou de hydrofiele kop, de centrale hydrofobe
kern moeten passeren, dit zou teveel energie kosten.
- Voor cholesterol geldt dit niet, wiens polaire kop een hydroxylgroep is. De energie nodig om
dit kleine polaire hoofdje door de dubbellaag te krijgen is relatief laag, wat leidt tot relatief
snelle cholesterol flip-flop.
- Hoeveelheid fosfolipiden: ongeveer 106 PL/mm2 ; ongeveer 109 PL/cel
-Vloeibaarheid < laterale diffusie in leaflet + rotatie
-Diffusie snelheid: ongeveeer 10-8 cm2/s
-Dikte celmembraan: ongeveer 10 nm (10 x 10-9)
Flippasen, floppasen en scramblasen
Kunnen vetzuren verplaatsen, het zijn proteïnen die energie nodig hebben. (behalve
scramblasen)
Flippases behoren tot ABC-transporter (P4-type ATPase)-families.
Sommige flippasen, vaak ook scramblasen genoemd, zijn energieonafhankelijk en bidirectioneel,
waardoor een omkeerbare equilibratie van fosfolipide tussen de twee zijden van het membraan
ontstaat, terwijl andere energieafhankelijk en unidirectioneel zijn, waarbij ze energie van ATP-
hydrolyse gebruiken om het fosfolipide in ene voorkeursrichting te pompen.
Flippasen -> van buitenkant cel naar binnenkant cel
Floppasen -> van binnenkant naar buitenkant cel
10
