Volledige samenvatting van het keuzevak 'Humane genetica en farmacogenetica' gedoceerd door prof. Van Camp en prof. Van Hul. De samenvatting bevat alle info van de slides en gegeven lessen en telt 44 pagina's.
Nikita Cassimon 1e master geneesmiddelenontwikkeling: apotheker s0184207
Humane genetica en farmacogenetica
Hoofdstuk 1: Genetische variatie
Missense mutatie = puntmutatie waarbij een
basepaar gesubstitueerd wordt en resulteert in
een ander aminozuur en proteïne
Nonsense mutatie/ stop-gain mutatie =
puntmutatie waarbij een basepaar
gesubstitueerd wordt en resulteert in een
stopcodon i.p.v. een codon coderend voor een
aminozuur
! Prematuur stopcodon leidt niet altijd tot het
maken van een korter eiwit, soms wordt er
gewoon geen eiwit gemaakt
! Meestal ziekte veroorzakend (zowel op
paternaal als maternaal chromosoom)
Frameshift mutatie = insertie of deletie die
resulteert in een verlies van het leesraam
! Meestal is er kort na een frameshift mutatie
een stopcodon
! Meestal ziekte veroorzakend → eiwit
stukmaken
, Nikita Cassimon 1e master geneesmiddelenontwikkeling: apotheker s0184207
Nonsense mediated decay
• Bescherming tegen getrunceerde (verkorte) eiwitten t.g.v. PTC’s
→ ! Beter om geen eiwit te hebben dan de verkorte versie
• mRNA moleculen met stop mutaties worden afgebroken
• Gedurende splicing worden exon junctie complexen aangebracht
• Exon junctie complexen worden verwijderd door het eerste ribosoom
• Laatste exon, en ongeveer 55 bp ervoor ontsnappen aan NMD
1. Indien PTC dan stopt de translatie maar er blijven nog enkele exon junctie complexen
aanwezig tussen ribosoom en stopcodon → mRNA molecule afgebroken
2. Indien geen PTC’s exon junctie complexen afgebroken tot echte stopcodon → wel eiwit
3. Indien PTC in laatste exon, zijn alle exon junctie complexen al weg
2
1 PTC PTC
3
Mutaties:
Coderend DNA Niet-coderend DNA
• Basepaar substituties (puntmutaties) • Promotor mutaties: gereduceerde hoeveelheid
o Stille substitutie (3e codonpositie) mRNA
o Missense mutatie: 1 AZ gesubstitueerd • Enhancer mutaties: idem
o Nonsense mutaties • Splice-site mutaties
▪ Creëert stopcodon UAA, UAG, UGA o 5’ donor site: GT
▪ Gevolg: premature terminatie (PTC) o 3’ acceptor site: AG
▪ Stopcodon kan ook wegmuteren (foutief ▪ Cryptische splice site
verlengd eiwit) ▪ Exon skipping
• Deleties en inserties o Branch point: A
o Frameshift mutaties (1 of 2 bp) → severe o Andere
o In frame mutaties (3 bp) → mild • Polyadenylatie signaal
• Intron: ontstaan van nieuwe splice-site
→ GT-AG sequentie wordt herkent en daar
wordt geknipt
(100-200 bp)
(1000 bp)
Cryptische splice site = in intron
ontstaan van extra splice site
Exon skipping = ontbreken van
exon (indien veelvoud van 3 = in
frame shift)
Intron retentie = mRNA behoud
een onnodig fragment met
misschien een stopcodon → NMD
,Nikita Cassimon 1e master geneesmiddelenontwikkeling: apotheker s0184207
Speciale mutaties:
Transposons (mobiele elementen) = stukjes DNA die zich kunnen verplaatsen van het ene genoom
naar het andere en zich kunnen vermenigvuldigen: Alu I
→ Insertie van een mobiel element kan een gen onderbreken
Triplet repeats (herhalingen van 3 bp)
• Normale individuen hebben een klein aantal repeats (20 tot 40)
• Repeats kunnen van generatie op generatie toenemen
• Vanaf een bepaald aantal (50-tal tot meerdere honderden)
o Niet-coderend: expressie van het gen stilleggen
o Coderend: negatieve nieuwe functie aan het eiwit toevoegen
→ CAG-repeat: poly-glutamine
• Verschillende soorten, meest voorkomende zijn:
o CAG: poly-glutamine → Huntington’s
o GCT: niet-coderend → Myotone dystrofie
o CGG: niet coderend → Fragiele X-syndroom
Loss-of function mutatie (LOF)
• Functieverlies van eiwit
• Genproduct heeft een verminderde of geen functie
• Meestal een recessief fenotype (beide kopieën uitschakelen)
voor de meeste genen in de kwantiteit niet cruciaal
• Verschillende mogelijkheden om te inactiveren: insertie,
deletie, frameshift, missense, stop, etc.
Haploinsufficiëntie
• 50% genproduct is onvoldoende (dosage-effect)
• LOF veroorzaakt een dominant fenotype
Dosage-effect
• De meeste genen zijn niet dosage gevoelig
• Interactie in vaste stoichiometrie
• Interactie in een kwantitatief signaal proces → hoeveelheid
speelt een belangrijke regulerende rol
Bv. Mucoviscidose: ouder die beide drager zijn en 50% genproduct
hebben (25% kans op ziekte)
= Autosomaal recessief
Gain-of-function mutatie (GOF)
• Functiewinst
• Mutatie doet iets nieuws, iets negatiefs
o Kan veranderd genproduct met nieuwe functie zijn
o Kan overexpressie zijn
• Dominant fenotype
, Nikita Cassimon 1e master geneesmiddelenontwikkeling: apotheker s0184207
Dominant negative mutation
• Eigenlijk loss-of-function
• Het genproduct verliest niet alleen zijn eigen functie, maar
verhindert ook de functie van het normale allel
• Multimeren = met zichzelf interageren om een complex te
vormen van meerdere zaken
o K+ kanalen: tetrameren
o Connexines: hexameren
o Structurele eiwitten: collageen
Bv. Osteogenesis imperfecta en collageen type I
Driehoek van Pascal:
Mutant WT
→dimeer (1/4)
→trimeer (1/8)
→tetrameer (1/16)
→pentameer (1/32)
Niet-werkzaam
Hoe meer eiwit met zichzelf
interageert, hoe kleiner het
aantal werkende connexines
Niet-werkzaam
Osteogenesis imperfecta
• Defect in botvorming
• Incidentie: 1/10.000 in alle etnische groepen (vrij frequent !
zeldzaam: 1/100.000)
• Type I collageen: verleent sterkte aan bot → broze matrix
• Klinische kenmerken:
o Fragiele beenderen en botmisvorming
o Klein gestalte
o Blauwe sclera
o Gehoorvlies
o Abnormale tandontwikkeling
• Variatie van zeer milde tot ernstige aantasting
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper nikitacassimon. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €8,99. Je zit daarna nergens aan vast.
