lOMoARcPSD|24824880
Fysicochemie van geneesmiddelen 2024
H1: GENEESMIDDELEN IN VASTE TOESTAND
1. Introducti
-
e- Drug = hulpstof+ actieve stof geneesmiddel: paracetamol in Dafalgan
Formulering = doseringsvorm: tablet,…: bepaalde hoeveelheid toedienen
-
Hulpstoffen = farmaceutische ingrediënten: zetmeel, cellulose…
2. Amorfe, kristallijne en polymorfe
→geneesmiddelen
Algemeen
-
Moleculen w meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand
—> gnm in vaste toestand verkrijgen: solvent doen verdampen —> gnm blijft over (ook evaporatie,
complexatie en invriezen)
Kristallijn of amorf gaat enkel over VASTE stoffen (NIET bij oplossingen: veel gemaakte fout)
-
Kristallijn: gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren
—> 3D "roosters" waarin afzonderlijke moleculen aan zijkanten v/h rooster zijn geplaatst
—> moleculen op welbepaalde posities geordend t.o.v. elkaar
—> vb: cocaïne, meth-amfetamine
—> 1 kristal bevat miljoenen verschillende geneesmiddelen
-
Amorf: geen kristallen aanwezig, willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
-
Polymorf geneesmiddel: zowel amorf als kristallijne eigenschappen (bv paracetamol)
→ Benaming geldt enkel als afzonderlijke moleculen in vaste toestand zijn verpakt
—> gnm in opgeloste vorm: niet meer amorf/ kristallijn
-
Groottes:
-
Humane cel: 10 µm
-
Bacteriën: enkele µm
-
Virussen: 100 nm
• Dit bestaat uit 1000den proteïnen=> proteïnen zijn nog kleiner (enkele nm groot)
-
Benzeenring structuur, glucose: 1nm
—> gnm-molecules: enkele nm
—> 1 kristal = 10-100 µm = miljarden gnm moleculen (dit ± 1nm groot)
-
Kristallen:
-
Macrokristallen: 10-tallen µm —> meeste gnm-kristallen
-
Nanokristallen: 100en nm
-
Bepaling kristalgrootte: 3 manieren
-
Microscopisch —> 0,5 µm (golflengte licht : 500nm)
• Rode bloedcellen zijn te zien met lichtmicroscopen
-
Zeef-analyse —> in poriegroottes, bovenaan de grootste zeef
• Bv zeef 1 50nm, zeef 2 25nm, zeef 3 1nm
• 2g v/d 100g blijft liggen op zeef 1: 2/100= 2% ≥ 50 µm
-
Lichtverstrooiing (cf. later)
-
Polymorfisme
-
Amorfe vormen vervormen na een tijd spontaan een kristallijne toestand (want meer stabiel)
• Gnm gaat naar een energetisch gunstigere toestand
• PS: er zijn gnm die maar in 1 vorm bestaan, deze gaan dus ook nooit vervormen= zijn niet polymorf
-
Verbindingen in oplossing: sommige gnm i/d ene partij in amorfe & i/d andere in kristallijne toestand
-
Polymorfisme = verbindingen die tegelijkertijd als verschillende soorten kristallen kristalliseren
= moleculen rangschikken zich op 2/ meer verschillende manieren i/h kristal
—> verschil in verpakking en oriëntatie en conformatie v/d moleculen
-
Verschillende kristalsoorten polymorf gnm: hebben de neiging zich langzaam om te vormen tot meest
thermodynamisch stabiel kristaltype: conversie naar stabieler kristaltype i.f.v.d. tijd
1
, lOMoARcPSD|24824880
-
Polymorfen: verschillende fysische & chemische eigenschappen; smeltpunt, oplosbaarheid
—> amorfe vorm: vaak hogere oplosbaarheid (belangrijk aspect voor orale administratie)
-
Amorf gnm = thermodynamisch niet stabiel: kan zich spontaan omzetten naar kristal
—> interacties tsn moleculen = ordening => E komt vrij = spontaan
→Toestand bepalen: lichtmicroscopie (zie je kristallen of niet), elektronenmicroscopie, calorimetrie
-
Kristal: verschillende smelttemperatuureraturen = verschillende kristallijne vormen
-
Amorf: verschillende glastransitietemperatuur
• Heeft te maken met onderkoelde vloeistoffen cf. puntje 3
→Differentiële scanning calorimetrie (D SC) —> kristallisatie-, smelt- & glastransitiestemperatuur
De andere methoden kunnen ook, maar de calorimetrie is de beste methode en wordt ook gebruikt in het echt:
Kristallen w gekenmerkt door het smeltpunt, amorfen door hun glastransitietemperatuur
Gesmolten gnm of gnm dat oplost=> op examen: smelten en oplossen is iets totaal anders!
→Biofarmaceutisch
-
belang v/d toestand
Amorfe vaste stoffen: hogere E —> inherent (=van nature) minder stabiel —> omzetting naar kristallijn
-
↑ moleculaire mobiliteit = ↑chemische reactiviteit —> snellere chemische afbraak
-
↑ oplosbaarheid: ↑ biologische beschikbaarheid < in-water-slecht-oplosbare gnm
-
Invloed < amorf of kristallijn of polymorf:
-
Op oplossnelheid (cf. later)
-
Op technologische verwerkbaarheid v/h gnm in vaste toestand (stroming, verdichting,... v/h poeder)
-
Belang kristallen; veel gnm in vaste vorm toegediend
—> werkzame stof: werkt als 1 enkele molecule
—> verschillende kristalstructuren= polymorfen kunnen elk gepatenteerd w: oplosbaarheid verandert =>
werkzaamheid v/h gnm w beïnvloed
—> stabiliteit, toxiciteit & verwerkbaarheid = afhankelijk v/d polymorfe vorm
-
Crystallics: zoekt alle polymorfen < nieuwe gnm en de procescondities waaronder ze ontstaan
—> solvent- en/of zoutvormer, temperatuur, concentratie & koeltijd w sterk gevarieerd
=> gemakkelijk 5 tot 15 verschillende polymorfen gevormd =>
meest robuuste & actieve kristalvorm maken
3. Onderkoelde vloeistoffen en glazige
→toestand
Wat zijn onderkoelde vloeistoffen
-
Vloeistof kristalliseerd als het w afgekoeld tot onder vriespunt
-
Nucleatie = start kristallisatieproces: alleen in aanwezigheid < zaadkristal / -kern waar omheen zich kristalstructuur
kan vormen => vaste stof
= onvolkomenheid aan de binnenkant v/d container OF onzuiverheid i/h water (fungeren < nature als plaatsen
waar het kristal kan vormen) OF voldoende verstoring (container schudden)
-
Kristallen hebben geschikte oppervlakte imperfectie gevonden bij bereiking vriespunt —> stof bevriest bij
verwachte temperatuur
Geen nucleatie=> oppervlakte niet beschikbaar=> geen kernen ontstaan => vloeistof blijft temperatuur
verliezen => blijft vloeibaar = onderkoelde vloeistof
—> Bij zeer zuivere stof met hoge viscositeit (bv. water door demineralisatie)
-
Hierna snel kristallisatie verkrijgen: de container schudden of klein kristalletje toevoegen aan de onderkoelde
vloeistof
-
Water langzaam afkoelen (cf. sucrose oplossing langzaam afkoelen p.4):
-
Onderkoelde vloeistof= vloeistof bij temperatuur onder vriespunt, die niet vast w
—> thermodynamisch instabiel: w opgeheven door vorming <waterkristallen
—> energie/warmte komt vrij => temperatuur↑
• Watermoleculen gaan bindingen aan na het vriespunt= warmte vrijgeven
(vandaar na vriespunt in grafiek een lichte stijging) NA TIKJE TE GEVEN (soort
metastabiele toestand cf. later)
-
Evenwicht tsn water & ijs: warmte die vrijkomt door vorming kristallen w tenietgedaan
2
, lOMoARcPSD|24824880
door verdere afkoeling <water => totdat water volledig bevroren is: evenwicht; temperatuur blijft constant 0°C
-
Water volledig gekristalliseerd: alleen ijs => temperatuur ↓
-
Verschil tsn ijs -1 en -5°C: watermoleculen in kristalvorm hebben nog steeds bepaalde vorm van translationele
beweging, hoe kouder hoe minder hiervan (-5= geen beweging)
-
Water snel afkoelen:
-
Snelheid waarmee vloeistof w afgekoeld is sneller dan de snelheid waarmee moleculen zich kunnen richten tot
kristalrooster met 3D orde
• Water heeft te weinig tijd om kristallijne vorm te vormen dus krijg je eerder onderkoeld water
onder het vriespunt
• E is zo laag dat het water visceus word en als ‘vaste stof’ w beschouwd.
Vloeistof met hoge viscositeit= amorf water: water in vaste toestand zonder kristallen = water in
glastoestand (de cel kan niet meer beschadigd w, aangeziende kristallen normaal gezien de cellen
kunnen beschadigen door door gaten te maken in de celmembranen)
• Temperatuur waarbij verandering < eigenschappen optreedt= glastransitietemperatuur (Tg)
Onder deze Tg zit je water in een ‘glasachtige toestand’ = vitrificatie (cf. p.4)
—>Bv. voor water = -113 °C
< -113°C: glasachtige toestand = verglazing (onderkoelde vloeistof die op glas lijkt)
-
Licht op materiaal: breking
-
Doorzichtig = amorf
• Lichstraal valt in, breekt een beetje door de brekingsindex als het in en uit de materie gaat
-
Niet-doorzichtig = kristal
• Lichtstraal valt in, breekt een beetje door de brekingsindex, maar dan per kristal dat het
tegenkomt breekt het terug= niet doorkijkbaar
-
In vitro fertilisatie: amorf water gevormd
-
Afzondering <cellen + bewaren: vlug invriezen=> verhindering dat water uitkristalliseert
• Want kristallen kunnen beschadiging veroorzaken a/h celmembraan= cellen kapot
• Cf. gesmolten zand snel afkoelen= stolling (dat nieuwe kristalvorming belet)=> glas
-
Metastabiele toestand
-
= onderkoeld water: schijnbaar stabiel: boven op berg
—> klein duwtje: E komt vrij: kan gevaarlijk zijn
• Vb. tik tegen glas om ijs te maken (cf. zo flesje cola/ water fzo in diepvries een tik geven en dan w
da helemaal ijs)
• Vb: tas met water in microgolf, bal op helling: licht duwtje laat de bal direct van de super stijle
helling rollen
—> uit microgolf: niks te zien, theezakje erin: vorming belletjes
-
Opheffing metastabiele toestand: verdamping water= oververhitting
-
Kooksteentjes helpen het ontstaan van belletjes: verhindert oververhitting
-
Bv. gesmolten sucrose: (100% zuivere poedersuiker) opwarmen hoger dan smeltpunt (170°C): gesmolten suiker
-
Vlug afkoelen: geen kristallisatie: molecules kunnen zich niet ordenen —> amorf
-
Traag afkoelen: tijd geven aan molecules om zichte ordenen—> kristal
-
Verdamping water met 100% suiker erin
-
Trage verdamping=> kristal suiker op bodem = vast poeder
-
Snelle verdamping=> amorf suiker op bodem = vast poeder
-
Niet polymorf: altijd in bepaalde toestand, ongeacht snelle / trage afkoeling / verdamping
-
Gesmolten sucrose traag afkoelen
• T > Tm van sucrose
• Sucrose molecules in gesmolten/ vloeibare status
• T = Tm
• Kristallijne sucrose molecules
• T < Tm
• Kristallijne sucrose molecules
3
, lOMoARcPSD|24824880
-
Gesmolten sucrose snel afkoelen
• T > Tm van sucrose
• Sucrose molecules in gesmolten/ vloeibare status
• T = Tm
• Kristallijne sucrose molecules zijn AFWEZIG want geen tijd ervoor=> amorf
-
Vanaf nu onderkoelde vloeistof
• Tm> T> Tg
• Net voor T gelijk aan Tg wordt, wordt het materiaal wat rubberig
• T < Tg
• Amorfe sucrose molecules
• Sucrose w vast in een amorfe status en lijkt op glas
-
Sucrose-oplossing langzaam afkoelen (water langzaam afkoelen p.2)
1. Een onderkoelde/ supercooled vloeistof is een vloeistof bij een temperatuur onder zijn vriespunt, die niet vast w.
2. Watermoleculen interageren: er vormen zich kristallen, met de afgifte van energie/ warmte en =>
temperatuur↑ tot het vriespunt van de sucrose-oplossing (dat lager is dan het vriespunt van zuiver water=
0°C= terug stijging in grafiek, maar blijvend onder 0)
3. Water kristalliseert verder, de concentratie sucrose ↑ + temperatuur↓. Zodra de oplosbaarheid van de
suikermoleculen wordt overschreden, worden sucrosekristallen gevormd.
- De concentratie↑ want #mol blijft gelijk en #L↓ => mol/L↑
- Nu daling in grafiek, aangezien meeste E/ warmte v/d kristallisatie al eruit is
-
Sucrose-oplossing snel afkoelen?
1. Water kristalliseerd=> de concentratie sucrose↑ i/h ongevroren water tsn de ijskristallen.
2. Verdere verkoeling=> concentratie sucrose ↑ nog meer=> meer visceus + rubberachtige vloeistof
3. Moleculen w glasachtig door te weinig tijd voor kristalvorming=> de onderkoelde/ supercooled/ niet-
gekristalliseerde water en sucrose moleculen w immobiel cf. stap 4
4. Als T= Tg : sucrosemoleculen in amorfe status= vast
-
Bereiding materiaalklassen in amorfe toestand:
-
Indien de stol-snelheid sneller is dan de snelheid voor vorming kristalrooster=> materiaal w in amorfe
toestand bereid => amorf materiaal verkrijgen door afkoeling + door verdamping v/h oplosmiddel=
vitrificatieproces
-
Niet alle opgeloste stoffen/ gnm ondergaan vitrificatie tijdens het bevriezen
—> mannitol, NaCl,…: concentreren en uiteindelijk kristalliseren i.p.v. over te gaan i/d glazen toestand
—> initiële C↑ v/d opgeloste stof kan zeer hoog zijn:
Een isotone NaCl-oplossing (vriespunt -52°C) kan onderkoelde vloeistof w van minimum -26°C, waarbij de
concentratie NaCl 40x gestegen is
-
Droog methodes = solvent verwijderen
-
Vriesdrogen/ lyofilisatie: oplosmiddel w verwijderd uit de materie door bevriezing, dat direct overgaat in damp= weg
-
Sproeidrogen: oplosmiddel verdampt uit de druppeltjes, bekomen via de sproeidroger
-
Glas= niet-evenwichtige, niet-kristallijne, gecondenseerde toestand < materie die een glasovergang vertoont
—> structuur ≈ vergelijkbaar met die <hun oorspronkelijke supergekoelde vloeistoffen (=SCL=
SuperCooled Liquid)
—> de structuur ontspant zich spontaan i/d richting v/d SCL-toestand
—> uiteindelijke lot na lange tijd= kristalliseren
In evenwicht enkel bij T>Tm
Ondergekoelde vloeistoffen: SCL tussen Tm en Tg
→Glastransitietemperatuur: farmaceutisch belang
-
Moleculen met een laag MG (bv. H₂O) => verlagen de Tg <moleculen met hoger MG (bv. sucrose)
—> kleine moleculen ertussen: kunstmatig meer ruimte tussen de gnm moleculen
4
