Mevr. Casteels & Mevr. Smits
Toegepaste Farmacologie
,Inhoudsopgave
1 Inleiding (ADME) .....................................................................................................................4
1.1 Absorptie ................................................................................................................................... 6
1.2 Distributie................................................................................................................................ 12
1.3 Metabolisatie .......................................................................................................................... 15
1.4 Excretie.................................................................................................................................... 22
2 Farmacokinetiek (PK) ............................................................................................................ 24
3 Farmacodynamiek (PD) ......................................................................................................... 35
4 Bijwerkingen & toedieningsvormen van geneesmiddelen ...................................................... 40
5 Farmacotherapie bij extreme leeftijden ................................................................................. 44
5.1 Pediatrische patiënten ............................................................................................................ 44
5.2 Geriatrische patiënten ............................................................................................................ 47
6 Farmacotherapie tijdens conceptie, zwangerschap & borstvoeding ....................................... 48
7 Farmacotherapie & comorbiditeit ......................................................................................... 51
8 Farmacotherapie van pijn...................................................................................................... 52
8.1 Definities en pathofysiologie .................................................................................................. 52
8.2 Niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAID’s) ............................................................... 54
8.3 Opioïde analgetica .................................................................................................................. 59
9 Farmacotherapie van diabetes mellitus ................................................................................. 63
9.1 Classificatie & pathofysiologie ................................................................................................ 63
9.2 Insuline .................................................................................................................................... 65
9.3 Orale antidiabetica (OAD) ....................................................................................................... 69
10 Geneesmiddelen in verband met het cardiovasculair stelsel .................................................. 73
10.1 Diuretica .................................................................................................................................. 73
10.2 Arteriële hypertensie (AHT) .................................................................................................... 77
10.3 Hartfalen ................................................................................................................................. 81
10.4 Ischemisch hartlijden .............................................................................................................. 83
10.5 Bloedstolling............................................................................................................................ 86
10.6 Hyperlipidemie ........................................................................................................................ 92
11 Allergie & anafylaxie ............................................................................................................. 95
11.1 Astma & COPD ........................................................................................................................ 95
11.2 Veralgemeende anafylactische reactie & anafylactische shock ............................................. 99
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 2
, 12 Glucocorticoïden ................................................................................................................. 101
13 Kankerbehandelingen ......................................................................................................... 105
14 Gastro-intestinaal stelsel..................................................................................................... 107
15 Psychofarmaca ................................................................................................................... 113
15.1 Anxiolytica & hypnotica ........................................................................................................ 113
15.2 Antipsychotica ....................................................................................................................... 117
15.3 Antidepressiva....................................................................................................................... 120
15.4 Parkinson & Parkinsonisme .................................................................................................. 121
15.5 Alzheimer .............................................................................................................................. 123
16 Regelgevende aspecten....................................................................................................... 123
17 Casuïstiek ........................................................................................................................... 128
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 3
,1 Inleiding (ADME)
• Farmacologie
o Dierexperimentele farmacologie
▪ = preklinische farmacologie
▪ Wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij proefdieren
o Klinische (humane) farmacologie
▪ Wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij de mens
▪ Onderzoek en ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
▪ Studie van het gebruik van bestaande geneesmiddelen zoals dosis,
toedieningsvorm, etc.
▪ Farmacotherapie → gebruik van geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk
• Preventieve indicatie (bv. bloedverdunners ter preventie van klonters)
• Therapeutische indicatie → causale, symptomatische of substitutie
therapie (bv. pijnstilling of chemotherapie)
• Diagnostische indicatie (bv. ajmaline bij syndroom van Brugada)
• Traject dat een geneesmiddel doorloopt
o Onderzoek start in het labo
o Dierenonderzoek, in vitro onderzoek
o Geneesmiddel wordt effectief ontwikkeld
o Fase 1 → medicatie getest op gezonde personen, vrijwilligers
o Fase 2 → grote test op patiënten
o Fase 3 → op een grotere groep van patiënten, kan standaardzorg worden
o Fase 4 → geneesmiddel is op de markt, maar nu gaat men het geneesmiddel herzien (is
het nog kwaliteitsvol, zijn er bijwerkingen, kunnen we het verbeteren, etc.)
• Geneesmiddelen → indeling volgens werkingsmechanisme
o Causale werking → oorzaak behandelen (vb. antibiotica)
o Profylactische werking → een ziekte wordt voorkomen (vb. vaccins voor meningitis, en
hepatitis, antistollingspreparaten voor DVT)
o Symptomatische werking → bestrijden de symptomen, zonder daarom de oorzaak aan
te pakken (vb. pijnstilling)
o Substitutie → een tekort wordt aangevuld (vb. schildklierhormonen bij hypothyroïdie,
hormoonsubstitutietherapie na de menopauze, hormonen bij infertiliteit)
o Diagnostisch → medicatie wordt gebruikt om een diagnose te kunnen stellen of uit te
sluiten (vb. Ajmaline of contraststoffen)
o Placebo
• Algemene aspecten
o Farmacokinetiek → wat het lichaam met het geneesmiddel doet
▪ Absorptie
▪ Distributie
▪ Metabolisatie
▪ Excretie
o Farmacodynamiek → wat het geneesmiddel met het lichaam doet
▪ Optimale werking
▪ Vermijden van neveneffecten
▪ Wek effect gaan we verwachten?
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 4
, • Verschillende fases
1. Farmaceutische fase
▪ Geneesmiddel gaat eerst afgebroken alvorens het in het bloed wordt
opgenomen
▪ Het geneesmiddel moet deze fase doorlopen alvorens het naar de
farmacokinetische fase kan
2. Farmacokinetische fase
▪ Absorptie → binnenkomen van het GM in de systemische circulatie
▪ Distributie → verdelen/verspreiden van het GM over alle lichaamsweefsels
▪ Metabolisatie → omzetten van het GM in afbraakproducten of metabolieten →
een deel van het werkzame GM gaat verloren door de transformatie
▪ Excretie → uitscheiden van het GM en/of metabolieten uit het lichaam
▪ (metabolisatie en excretie worden vaak samen benoemd als eliminatie)
3. Farmacodynamische fase
• Van inname tot absorptie
o Mond → orale opname
▪ Nuchter
▪ Met voldoende water → anders verloopt de absorptie minder goed
o Maag → farmaceutische fase
▪ Vrijstelling van het GM (actieve stof)
▪ Disintegratie → uiteenvallen van het GM
▪ Dissolutie → oplossen van het GM
▪ Bepaalde GM worden al opgenomen in de bloedbaan via de maag, maar
meestal is de maag een doorgeefluik en worden GM pas opgenomen in de darm
o GI-transport
▪ Longitudinaal → van proximaal naar distaal tgv peristaltische bewegingen
▪ Axiaal → tgv diffusie over de darmwand heen
o Proximale dunne darm → absorptie in de bloedbaan
o GM passeert de lever waar het wordt gemetaboliseerd (first-pass effect) en zal dan pas
in de systeemcirculatie terecht komen → hoeveelheid GM dat in systeemcirculatie komt
zal veel kleiner zijn dan oorspronkelijk
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 5
,1.1 Absorptie
• Absorptie is niet altijd gelinkt aan orale toediening
• De mate van absorptie hang van de toedieningsweg
o Enterale toediening → GI-systeem
▪ Via de mond (PO)
▪ Via maagsonde (MS)
▪ Rectaal (IR)
▪ Sublinguaal maakt gebruik van GI-stelsel maar vermijdt het first pass effect
omwille van de sterke doorbloeding van de tong → komt in systeemcirculatie
o Parenterale toediening → GI-systeem wordt omzeild
▪ Subcutaan (SC)
▪ Intramusculair (IM)
▪ Intraveneus (IV) → slaat de stap van absorptie over omdat het rechtstreeks de
bloedbaan in gaat
▪ Intrathecaal
• Orale inname van capsule of tablet
o Passage door de slokdarm
o Aankomst in de maag
▪ Het actief bestanddeel wordt door het maagzuur vrijgesteld uit het GM
vooraleer het klaar is voor absorptie → farmaceutische fase
• Desintegratie (het uiteenvallen) van de toedieningsvorm
• Dissolutie (het oplossen) van het actief bestanddeel in het waterige
milieu van de maag
• GM met vertraagde vrijstelling → absorptie gaat veel langer duren en
veel later op gang komen omdat de farmaceutische fase meer tijd nodig
gaat hebben
• Veel sneller effect bij siropen, oplossingen en bruistabletten →
disintegratie en dissolutie zijn niet meer nodig en het actief product is al
opgelost waardoor het effect veel sneller tot uiting gaat komen
▪ Vlotter verloop van de farmaceutische fase bij inname met voldoende water →
pompelmoes, melk, alcohol, etc. geven interacties
• De maag is een “doorgeefluik”
o De maag heeft invloed op de opnamesnelheid van geneesmiddelen, door de snelheid
van het aanbieden van het geneesmiddel aan de dunne darm
o Na de farmaceutische fase treedt er transport op door de maag en dunne darm
o De eigenlijke absorptie vindt plaats in de proximale dunne darm → het duodenum en
het jejunum
o Dit is te merken bij postoperatieve toediening van orale GM → de absorptie komt veel
later omdat de peristaltiek van de maag stil heeft gelegen door de narcose (bij IV-
toediening sla je de absorptie over en is er geen probleem)
o Absorptie verloopt het snelst als de patiënt op zijn rechterzij ligt (traagst op linkerzij)
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 6
, • Mechanismen & terminologie
o De meeste geneesmiddelen worden geabsorbeerd via passieve diffusie doorheen de
intestinale membranen
o Sommige geneesmiddelen hebben actief transport nodig over de darmmembraan (via
opname transporters → energie voor nodig)
o In de wand van de dunne darm zijn enzymen aanwezig die een gedeelte van het
geneesmiddel kunnen afbreken, alvorens het GM in de bloedbaan kan geraken
De fractie van het
Na mogelijke afbraak geneesmiddel dat de
in de wand van de In de lever worden
darmwand en de
dunne darm wordt geneesmiddelen De afbraak in de
lever passeert
het geneesmiddel eerst nog darmwand en de
zonder afgebroken
vervoert via de gedeeltelijk lever wordt het first-
te worden bereikt
poortader, of de vena afgebroken door pass effect genoemd
uiteindelijk de
enzymen.
porta, naar de lever. systemische
bloedbaan
• Samenvatting
1. Orale inname en passage door de slokdarm
2. Aankomst in de maag: uiteenvallen en oplossen van vaste toedieningsvormen
3. Transport doorheen gastro-intestinale systeem via peristaltische bewegingen
4. Absorptie in duodenum/jejunum via passief/actief transport over intestinaal membraan
5. Mogelijke afbraak van deel van GM door enzymen in de darmwand (first pass effect)
6. Transport via de vena porta naar de lever
7. Mogelijke afbraak deel van geneesmiddel door enzymen in de lever (first pass effect)
8. Transport via de vena hepatica naar de systemisch bloedbaan
• Biologische beschikbaarheid (F)
o = de fractie van het geneesmiddel dat onveranderd de bloedbaan bereikt
o Na intraveneuze toediening is F per definitie 100% → de volledige dosis wordt immers
rechtstreeks in de bloedbaan ingespoten
o Na orale toediening kan F variëren van 0 tot 100%:
▪ Afhankelijk van het in oplossing gaan van het geneesmiddel in de maag
▪ Afhankelijk van de volledigheid van absorptie door de darmwand
▪ Afhankelijk van de stabiliteit van het geneesmiddel in het maagvocht of de
darminhoud
▪ Afhankelijk van de enzymatische afbraak in de darmwand of de lever (first-pass
effect)
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 7
, o Formule → F = D x fb x abs x fpe
▪ F: biologische beschikbaarheid
▪ D: dosis van het geneesmiddel
▪ fb: farmaceutische beschikbaarheid of ‘farmaceutische fase’ = de mate waarin
het geneesmiddel uiteenvalt en oplost in de maag
▪ abs: mate van absorptie door de darmwand: vetoplosbare geneesmiddelen
diffunderen gemakkelijker door de darmwand dan wateroplosbare
geneesmiddelen
▪ fpe: first-pass effect in de darmwand of in de lever door enzymen
• Men dient GM best oraal toe in plaats van IV
o Geen IV toegang nodig, vaak goedkoper, sneller ontslag
o Indien dosis IV = dosis PO spreekt men van bio-equivalentie
o Vaak is dosisaanpassing nodig bij overschakelen van IV naar PO (product specifiek)
o Oraal is natuurlijk niet mogelijk in bepaalde situaties zoals braken, diarree, abnormale
absorptie, urgentiesituatie,…
Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
• Paracellulair transport
o Transport van stoffen doorheen poriën TUSSEN de cellen (in casu enterocyten)
o Beperkte bijdrage aan de totale opname van geneesmiddelen
o Voornamelijk kleine, goed wateroplosbare farmaca
o Passief, via tight junctions
o Grote GM kunnen deze route niet nemen omdat er te weinig plaats is→ deze route is
daarom zeer beperkt
• Transcellulair transport
o Transport van stoffen OVER de celmembraan heen
o Belangrijkste route
o Passieve diffusie (belangrijkste)
▪ = het gaat er gewoon door zonder problemen, zonder energie of hulp → vaak
bij lipofiele stoffen
▪ Drijvende kracht = concentratiegradiënt (van hoog naar laag)
▪ Diffusiesnelheid beschreven door de diffusiewet van Fick
• dS/dt = D x (A/d) x P x (C0-Ci)
• Passieve diffusie wordt gedreven door het concentratiegradiënt
• P → geeft verdeling van een stof weer over waterige en lipofiele fase.
Hoe groter P, hoe lipofieler een stof
• D → diffusieconstante
• → deze zaken geven uitleg over hoe een stof zich gedraagt in vet en
water en hoe het reageert met zijn omgeving
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 8
, ▪ Absorptie verloopt sneller indien:
• De molecule kleiner is
• De oppervlakte (A) waarover diffusie plaatsvindt groter is (dunne darm
is veel groter dan de maag)
• Een stof lipofieler is → nadeel van lipofiele stof is dat haar
wateroplosbaarheid afneemt en dus de dissolutie een beperkende
factor wordt
• Wateroplosbare GM lossen gemakkelijker op in de maag en passeren
moeilijk in de darm en lipofiele stoffen lossen niet goed op in de maag,
maar passeren gemakkelijker doorheen de darmen
• De concentratiegradiënt groter is tussen het gastro-intestinale lumen en
de bloedbaan
▪ Dissolutie van een geneesmiddel in het waterige milieu van de maag verloopt
beter naarmate het hydrofieler is
▪ Absorptie door diffusie verloopt sneller naarmate een geneesmiddel lipofieler is
▪ Voor dissolutie en opname van GM zijn volgende factoren van belang:
• Fysicochemische eigenschappen
o Molecuul grootte
o Vetoplosbaarheid (lipofiel of hydrofiel?)
• Ionisatiegraad
o Wordt bepaald door verhouding van pKa ( =
zuurdissociatieconstante → zegt hoe het GM reageert in een
zure of basische omgeving) van het geneesmiddel versus de pH
van de omgeving
o Lipofiele vorm (niet-geïoniseerd) versus hydrofiele vorm
(geïoniseerd)
o Meeste geneesmiddelen zijn zwakke basen of zwakke zuren
o Verschillen in pH aan 2 zijden van een membraan waarover
transport gebeurt, resulteert in verschillen in ionisatiegraad en
dus oplosbaarheid aan beide zijden
o GM worden gemakkelijker opgenomen in een niet-geladen
vorm → hangt ook af van de omgeving waarin de molecule zich
bevindt
o Omgevings-pH en de pKa van de GM gaan bepalen of een GM
geïoniseerd of niet-geïoniseerd gaat zijn
• pH-partitietheorie
o Een farmacon hoopt zich op aan die zijde van het membraan
waar het overwegend in geïoniseerde vorm (i.e. de meest
wateroplosbare vorm) aanwezig is
o Gezien uitsluitend de ongeladen (niet-geïoniseerde) vorm door
membranen kan diffunderen, zal een zwak zuur in zure milieu
van de maag snel geabsorbeerd worden terwijl een zwakke base
slecht geabsorbeerd wordt onder dezelfde omstandigheden
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 9
, o Actief transport (carrier-gemedieerd, transporter) → wateroplosbare stoffen hebben
hulp nodig
▪ Carrier-gemedieerd (transporteiwitten)
▪ TEGEN concentratiegradiënt in
▪ Actief = energie nodig
▪ In galwegen, niertubuli, bloedhersenbarrière, dunne darm
▪ Dragereiwit
• Substraatspecifiek
• Verzadigbaar
• Onderhevig aan competitie
o Pinocytose (vesikels) → GM wordt gevangen in een deel van het celmembraan en gaat
snel passeren doorheen de cel
• Absorptie is ook leeftijdsafhankelijk omwille van fysiologische veranderingen!
Mechanismen die de opname van stoffen over membranen tegenwerken
• Efflux mechanismen
o Efflux pompen
o Werking → actief xenobiotica verwijderen uit lichaamscellen (van intra- naar
extracellulair)
o Voorbeeld: P-glycoproteine (P-gp)
▪ Efflux pomp, membraaneiwit, alom in het lichaam aanwezig (darm, lever, nier,
hersenen, placenta)
▪ Genproduct van het multiple drug resistance gene (MDR-gen)
▪ Rol in resistentie aan cytostatica
▪ P-gp ter hoogte van brush border in de dunne darm → verminderde opname
van sommige stoffen na orale inname
▪ Ontwikkeling van P-gp inhibitoren zodat orale toediening toch mogelijk blijft
• Enzymen ter hoogte van de darmwand
o Metabole enzymen
o Voornamelijk CYP3A4
o Gaan sommige geneesmiddelen afbreken alvorens ze de portaalcirculatie bereiken
o Resultaat → verminderende systemische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen
Verminderen de
opname van
Efflux mechanismen, geneesmiddelen en Deze mechanismen
enzymen in de verlagen zo de dragen bij tot het
darmwand biologische first-pass effect
beschikbaarheid
ervan
Samenvatting Toegepaste Farmacologie 10
