Mevr. De Vusser
Verdieping in de ziekteleer
,Inhoudsopgave
1 Basisgenetica ..........................................................................................................................4
1.1 Genen en het menselijk genoom .............................................................................................. 4
1.2 Patronen van genetische transmissie ....................................................................................... 7
1.3 Overzicht overervingspatronen .............................................................................................. 12
2 Ziekte en gezondheid in de Westerse wereld ......................................................................... 16
2.1 Evolutie van ziekte in de Westerse wereld ............................................................................. 16
2.2 Ontstaan en types van ziekte .................................................................................................. 17
2.3 Diagnose van ziekte ................................................................................................................ 19
2.4 Behandeling van ziekte ........................................................................................................... 22
3 Hepatologie .......................................................................................................................... 23
3.1 Alcohol & verslaving................................................................................................................ 23
3.2 Anatomie en functie van de lever ........................................................................................... 29
3.3 Meest frequente leveraandoeningen ..................................................................................... 32
3.4 Eindstadium van chronische leverziekten: cirrose.................................................................. 37
3.5 Intrinsieke tumoren van de lever ............................................................................................ 39
4 Aandoeningen van gal & pancreas ......................................................................................... 40
4.1 Anatomie en functie van de galwegen ................................................................................... 40
4.2 Aandoeningen van de galwegen ............................................................................................. 40
4.3 Anatomie en functie van de pancreas .................................................................................... 44
4.4 Aandoeningen van de pancreas .............................................................................................. 45
5 Aandoeningen van maag & darmen ....................................................................................... 48
5.1 Anatomie van het spijsverteringsstelsel ................................................................................. 48
5.2 Aandoeningen van de slokdarm ............................................................................................. 49
5.3 Aandoeningen van de maag.................................................................................................... 52
5.4 Aandoeningen van de dunne darm......................................................................................... 55
5.5 Aandoeningen van de dikke darm .......................................................................................... 57
6 Longziekten .......................................................................................................................... 60
6.1 Anatomie en werking van luchtwegen en longen .................................................................. 60
6.2 Symptomen van longlijden en onderzoeken van de longen ................................................... 61
6.3 Ziekten van de long ................................................................................................................. 62
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 2
, 7 Endocrinologie ...................................................................................................................... 69
7.1 Endocriene klieren .................................................................................................................. 69
7.2 De hypofyse............................................................................................................................. 69
7.3 De schildklier ........................................................................................................................... 72
7.4 De bijschildklier ....................................................................................................................... 74
7.5 De bijnier ................................................................................................................................. 75
7.6 Diabetes mellitus .................................................................................................................... 78
7.7 Obesitas................................................................................................................................... 83
8 Nefrologie ............................................................................................................................ 85
8.1 Anatomie & functie van de nieren .......................................................................................... 85
8.2 Onderzoeken van de nier ........................................................................................................ 86
8.3 Ziekten van de nier.................................................................................................................. 88
8.4 Nierdialyse & -transplantatie .................................................................................................. 90
8.5 Vaak voorkomende urologische problemen ........................................................................... 92
9 Hartziekten ........................................................................................................................... 94
9.1 Anatomie en fysiologie van het hart ....................................................................................... 94
9.2 Symptomen & onderzoeken ................................................................................................. 102
9.3 Ziekten van hart & bloedvaten ............................................................................................. 103
10 Reumatologie ..................................................................................................................... 109
10.1 Ziekten van het bot ............................................................................................................... 110
10.2 Ziekten van de spieren .......................................................................................................... 111
10.3 Ziekten van de gewrichten .................................................................................................... 112
10.4 Systeemziekten ..................................................................................................................... 116
11 Aandoeningen van bloed & immuunsysteem ....................................................................... 117
11.1 Samenstelling en functie van de verschillende bloedcomponenten .................................... 118
11.2 Aandoeningen van rode bloedcellen .................................................................................... 121
11.3 Aandoeningen van witte bloedcellen ................................................................................... 124
11.4 Aandoeningen van bloedplaatjes.......................................................................................... 127
11.5 Hematologische stamceltransplantatie ................................................................................ 128
12 Neurologie .......................................................................................................................... 129
13 Immunotherapie ................................................................................................................. 132
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 3
,1 Basisgenetica
1.1 Genen en het menselijk genoom
Structuur en functie van genen
• De basiseenheid van genetische functies is een gen → bestaat uit DNA-moleculen
• DNA omvat een dubbele helix structuur waarbij 2 strengen van suikerfosfaatgroepen
(desoxyribose) aan elkaar worden gebonden door waterstofverbindingen van volgende basen:
o Adenine en thymine
o Guanine en cytosine
• Tijdens DNA-replicatie splitsen de strengen en de nieuwe streng wordt gevormd door middel
van de sequentie van de complementaire base → de sequentie van de baseparen in DNA zorgt
voor een code dat de structuur van proteïnen opstelt
• De specifieke ordening van aminozuren geeft specifieke eigenschappen aan de proteïne en de
sequentie van de aminozuren wordt opgemaakt door de sequentie van de basen
• Elke aminozuur bestaat uit een triplet van basenparen → wordt ook codon genoemd
• DNA-sequenties van genen worden gekopieerd tot RNA (messenger RNA/mRNA) door middel
van een proces dat transcriptie wordt genoemd
o De expressie van genen wordt streng bewaakt
o Controle van genen wordt geregeld door repressor (onderdrukkende) of activator
(activerende) proteïnen → deze proteïnen binden aan het gebied juist voor het gebied
dat verantwoordelijk is voor de coderende sequentie van het gen → promotorsequentie
o Binding van een transcriptionele activator resulteert in een partiële opening in het DNA-
template en het enzym RNA polymerase bindt zich vast → RNA polymerase leest de
sequentie af en kopieert complementaire RNA-moleculen
o Het resulterende mRNA is een exacte kopie van de DNA-sequentie, MAAR hier gaat
uracil binden met adenine in plaats van thymine
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 4
, • De DNA-sequentie van een gen is vaak veel langer dan nodig om zijn corresponderende proteïne
te coderen → de coderende sequentie wordt opgebroken in segmenten (exons)
o Exons worden opgebroken door andere segmenten genaamd introns
o Introns kunnen veel langer zijn dan exons → introns coderen nochtans niet
o Het proces om RNA te transcriberen naar volwassen mRNA vergt de verwijdering van de
introns en splicing (splitsing) van de exons → vindt plaats in de nucleus
o Het 5’ uiteinde van een intron eindigt in een GU-sequentie (splice donor) en het 3’
uiteinde eindigt in een AG-sequentie (splice acceptor) → introns worden uitgesneden en
vormen een lassostructuur en de exons worden aan elkaar verbonden om volwassen
mRNA te vormen
o RNA splicing zorgt ervoor dat bepaalde exons wel of niet worden geïncludeerd in de
opgebouwde mRNA → zorgt ervoor dat verschillende proteïnen kunnen worden
gevormd vanuit eenzelfde gen → meer diversiteit in het genoom
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 5
, • Het volwassen mRNA wordt getransporteerd naar het cytoplasma voor translatie
o Tijdens translatie wordt de mRNA sequentie afgelezen en vertaald naar de
aminozuursequentie van een proteïne
o De sequentie wordt altijd afgelezen in triplets (codons) → starten van het 5’ uiteinde
van de mRNA en is altijd AUG
o Elk codon correspondeert met een complementair anticodon dat deel is van transfer
RNA (tRNA)
o De translatie van proteïnen bestaat uit de binding van specifieke tRNA met het correcte
codon → vervolgens worden aminozuren naast elkaar geplaatst en gelinkt met enzymen
→ zo wordt de peptide alsmaar groter en groter
o Dit proces continueert tot een stopcodon wordt bereikt (UAA, UGA of UAG)
o De afgewerkte peptide wordt getransporteerd naar de correcte plaats in de cel of het
wordt uitgescheiden van de cel
o Er bestaan ook post-translationele modificaties die starten tijdens het translatieproces
en continueren tot na de translatie
Het menselijk genoom
• Een genoom = het geheel van alle genen op de chromosomen van een individu of het geheel van
DNA-moleculen waarover een organisme beschikt
• Na veelvuldig onderzoek is gebleken dat er minder genen in het menselijk genoom zijn dan men
aanvankelijk dacht → men dacht vroeger 100 000, maar het zijn er ± 30 000
• Proteïne-coderende sequenties omvatten slechts 5% van het genoom, ongeveer 50% zijn
herhaalde sequenties die geen proteïnen coderen → sommige genen coderen RNA dat niet via
translatie in proteïnen wordt omgezet
• Genen worden niet evenredig verdeeld in de chromosomen → ze
worden in clusters verdeeld, waardoor sommige gebieden rijk zijn
aan genen en andere gen-arm zijn
• Variatie in de basesequenties komt vrij vaak voor → variaties
worden polymorfismen genoemd
• Meest voorkomende polymorfismen zijn veranderingen een
enkelvoudige basepaar → worden single nucleotide
polymorfismen (SNP’s) genaamd
• Men maakt gebruik van verschillende soorten om het menselijk
genoom volledig te doorgronden (E. coli, fruitvlieg, muizen, etc.)
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 6
,Gen mutaties
• De eigenschappen van een proteïne worden bepaald door de sequentie van de aminozuren en
die sequentie wordt op zijn beurt bepaald door de basesequentie van het gen
• Mutaties in DNA kunnen geclassificeerd worden op basis van:
o De aard van de verandering in de coderende sequentie
▪ Deletie → een stuk valt weg
▪ Insertie → een stuk wordt tussen gezet
▪ Duplicatie → een stuk wordt er verschillende keren in gezet
▪ Inversie → een stuk wordt omgedraaid
▪ Translocatie → stukken worden uitgewisseld
o De impact in de genexpressie
• Deletie van een volledig gen zorgt ervoor dat het allel niet tot expressie komt
• Deletie van baseparen kan een frameshift veroorzaken → de groepering van
de codons zal wijzigen en meestal wordt translatie te vroeg beëindigd
• De impact van insertie is gelijkaardig aan dat van deletie
• Soms kunnen gewijzigde codons dezelfde aminozuren coderen als de originele → stille mutatie
• Als de veranderde aminozuren gelijkaardige chemische eigenschappen hebben als de originele
→ conservatieve mutatie → de impact zal dan niet zo groot zijn
• Regelgevende mutaties → kunnen leiden tot verlies aan transcriptionele controle, waardoor
splicing faalt en introns worden geïncludeerd
1.2 Patronen van genetische transmissie
• Termen
o Gen → opeenvolging van basen die samen aanleiding geven tot ontstaan van een eiwit
o Locus → de specifieke plaats van een chromosoom waar een gen gelegen is
o Allel → elke alternatieve vorm dat een gen op een bepaalde locus kan aannemen
o Genotype → de genetische bagage die iemand individueel typeert (wat iemands uiterlijk
typeert wordt niet alleen bepaald door het genotype, maar ook door talloze
milieufactoren die erop inwerken)
o Fenotype → de samenwerking tussen genotype en milieu die het feitelijk uitzicht
bepaalt van een individu
• Een individu erft 2 kopieën van elk gen, 1 kopie van de vader en 1 van de moeder → de kopieën
van de specifieke genen worden allelen genoemd
• Een specifiek paar van allelen op een locus vormt het genotype en het resulterende uiterlijk
kenmerk is het fenotype
• Elke menselijke cel bevat 46 chromosomen → 22 paar niet-geslachtschromosomen en 2
geslachtschromosomen (XX in een vrouw en XY in een man)
Enkelvoudige gen transmissie
• Homozygoot → wanneer de 2 allelen die iemand bezit in verband met een bepaald kenmerk
identiek zijn en dus en gelijke invloed uitoefenen
• Heterozygoot → wanneer de 2 allelen onderling verschillen, het fenotype is afhankelijk van de
respectieve invloed van beide allelen
• Hemizygoot → dit is enkel van toepassing bij de X-chromosomen van de man, aangezien de
genen die op het X-chromosoom van de man liggen geen andere tegenspelers hebben kunnen
ze in hun eentje het fenotype tot uiting laten komen
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 7
, • Dominantie en recessiviteit
o In een heterozygote samenstelling kan de fenotypische expressie van het ene allel soms
sterker zijn dan die van het andere → de invloed van het eerste zal tot uiting komen →
de expressie van het eerste allel is dominant (overheersend) en het andere allel is dus
recessief (ondergeschikt)
o Een recessieve eigenschap komt enkel tot expressie in individuen die een gemuteerd
allel erven van beide ouders
▪ Ouders zijn heterozygoot, maar het kind is homozygoot
▪ Ouders hebben de eigenschap niet omdat het non-muteerde allel dominant is
▪ Als 2 ouders drager zijn van een gemuteerd gen, is er ¼ kans dat hun kind
homozygoot zal zijn
▪ Wil een recessief allel tot uiting komen moet het in homozygote of hemizygote
toestand aanwezig zijn → het kan dus enkel tot expressie komen als het niet
wordt overheerst door een dominant allel
o Een dominante eigenschap komt tot expressie in zowel heterozygote en homozygote
toestand
▪ Een heterozygote ouder heeft 50% kans om een gemuteerd allel door te geven
aan hun kinderen
▪ Als de mutatie zeldzaam is, zullen de meeste aangetaste kinderen heterozygoot
zijn en niet homozygoot
▪ De meeste medisch belangrijke dominante eigenschappen zijn dodelijk wanneer
ze homozygoot zijn
o X-gelinkte eigenschappen worden van de moeder doorgegeven bij 50% van haar
kinderen, een vader zal het gen overdragen bij al zijn dochters en geen enkele van zijn
zonen
▪ X-gelinkte eigenschappen hebben de neiging om tot expressie te komen in
mannen omdat ze maar 1 X-chromosoom hebben
▪ Vrouwen hebben 2 X-chromosomen waardoor 1 van de X-chromosomen wordt
geïnactiveerd → vrouwen zullen dus vaak gespaard blijven van de mutatie
▪ Maar omdat de inactivatie soms niet gerandomiseerd is, is het mogelijk voor
een vrouw om X-gelinkte eigenschappen te vertonen of als de vrouw slechts 1 X-
chromosoom heeft zoals bij het syndroom van Turner
▪ Dominante X-gelinkte eigenschappen kunnen zowel mannen als vrouwen
aantasten, maar sommige zijn dodelijk voor mannen waardoor ze enkel gezien
worden bij vrouwen
• Mutaties die recessieve aandoeningen veroorzaken zijn meestal stopmutaties, frameshifts of
foutieve mutaties die de proteïnefunctie aantasten (bv. fenylketonurie/PKU)
• De mutaties die dominante eigenschappen veroorzaken zijn meer divers → verlies van functie,
functiemutaties → bij deze aandoening moet slechts 1 allel aangetast worden
• Individuen met een gemuteerd genotype vertonen niet altijd de fenotype → als er geen
expressie is van de mutatie wordt die nonpenetrantie genoemd
• Sommige aandoeningen komen pas later tot uiting → de penetrantie is leeftijdsafhankelijk
• Soms kunnen dominante aandoeningen een generatie overslaan → het kind en de grootouder
hebben de aandoening, maar de ouders niet → ook een vorm van nonpenetrantie
• Genetische eigenschappen kunnen ook variabele expressiviteit vertonen → er zijn verschillen in
de intensiteit en expressie van bepaalde fenotypen → sommige eigenschappen worden erger en
erger met elke generatie → dit wordt anticipatie genoemd (meestal neurologische van aard)
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 8
, • Er zijn recent 2 ontdekkingen geweest op het vlak van genetische transmissie
o Imprinting
▪ = differentiële expressie van maternale of vaderlijke allelen
▪ De expressie van een mutatie in een imprinted gen is afhankelijk of het een
kopie is van een imprinted gen dat werd overgeërfd van de ouder wiens allel tot
expressie komt in het kind
o Mitochondriale overerving
▪ Elke mitochondrion bevat honderden kopieën van DNA → mutaties in dit DNA
worden veroorzaakt door problemen in de energiemetabolisatie
▪ Bijna alle mitochondriën in de zygote zijn van maternale oorsprong → dus
mutaties zijn meestal maternaal-overgeërfd
▪ Er is een kans dat er een mix van normaal en gemuteerd DNA in de
mitochondria aanwezig is → heteroplasie → het DNA wordt doorgegeven aan
de dochtercellen tijdens de celdeling → verschillende cel populaties met
verschillende hoeveelheden normaal en gemuteerd DNA → grote
verscheidenheid in expressie
• Multifactoriële overerving
o De meeste aandoeningen die veroorzaakt worden door veranderingen in enkelvoudige
genen zijn zeldzaam → genetische factoren dragen wel bij tot de etiologie van
veelvoorkomende aandoeningen, maar hierbij worden meerdere genen betrokken
samen met omgevingsfactoren
o Het is belangrijk om te weten dat genetische factoren een grote rol spelen, maar een
enkelvoudig gen gaat niet een zodanig grote impact hebben
• Multifactoriële kenmerken omvatten een breed scala aan zeldzame en veel voorkomende
aandoeningen waarbij genetische factoren een grotere of kleinere rol spelen
• Er zijn verschillende manieren waarop de genetische bijdrage kan worden bepaald
o Clustering binnen families
▪ Risico voor een multifactoriële eigenschap is hoger in familieleden van een
getroffen individu dan in de algemene bevolking
▪ Deze familiale clustering, komt echter niet voor in overeenstemming met
Mendeliaanse dominante of recessieve overerving
▪ Voor kwantitatieve kenmerken zoals lengte of bloeddruk kan de genetische
bijdrage worden geschat op basis van statistische analyse van correlaties tussen
familieleden
o Verschillende modellen van multifactoriële overerving
▪ Worden gebruikt in studies van algemene kenmerken
▪ Het drempelmodel stelt dat er een verdeling is van “aansprakelijkheid'' voor een
bepaalde eigenschap in de populatie, maar de eigenschap zelf alleen optreedt
wanneer een drempel van aansprakelijkheid wordt overschreden
Genetische epidemiologie
• Genetische variaties bevatten extreme veranderingen die verantwoordelijk zijn voor
enkelvoudige gen aandoeningen zoals sikkelcelanemie of cystische fibrose
• Er bestaan ook extreme genetische variaties die medisch gezien niet significant zijn zoals
oogkleur of haarkleur
• Tussen de 2 extremen zitten de variaties die verantwoordelijk zijn voor het risico op
veelvoorkomende aandoeningen zoals hypertensie en diabetes
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 9
, • Allelfrequentie en polymorfisme
o De relatie tussen allel en genotypefrequentie wordt weergegeven met de Hardy-
Weinberg vergelijking
o De vergelijking voor een systeem met 2 allelen → frequentie A = p, frequentie a = q
▪ Frequentie van genotype AA is dan p2
▪ Frequentie van genotype Aa is dan 2pq
▪ Frequentie van genotype aa is dan q2
o Deze vergelijking kan gebruikt worden om allelfrequentie te berekenen op basis van
ziektefrequentie → bv. mucoviscidose
▪ De ziekte heeft een frequentie van 1:2, 500 bij Noor-Europeanen
▪ Frequentie van gemuteerd allel, q, is de vierkantswortel → 1/50
▪ De frequentie van dragerschap is 2pq → 1/25
o Variatie in sequenties komt veel voor in het menselijk genoom → polymorfisme komt
voor wanneer een locus meerdere allelen heeft en de frequentie van de meest
voorkomende groter dan 1% is
o Polymorfismen zijn meestal niet functioneel significant, maar SNP’s wel
• Mutatie en selectie
o Genetische variatie is het resultaat van de geleidelijke accumulatie van mutaties in het
menselijk genoom in de loop van de evolutie
o Sommige van deze veranderingen hebben geen impact vooral als ze optreden in
gebieden van het genoom die geen eiwitten coderen
o Aan het andere uiterste zijn sommige dodelijk en worden daarom niet doorgegeven aan
de volgende generatie
o Nochtans zijn er veel mutaties die persisteren in het genoom → verschillende redenen:
▪ Balans tussen mutatie en selectie
• De hoeveelheid mutaties die ontstaan is over het algemeen klein
• Maar lage allelenfrequenties veroorzaakt door selectie zorgt ervoor dat
gemuteerde allelen worden vervangen door nieuwe mutaties
▪ Onder bepaalde omstandigheden was de mutatie voordelig
• In het verleden, in een andere tijdsperiode of bij andere
omgevingsfactoren kon een schadelijk allel net voordelig zijn
• Bv. hemochromatose was misschien net voordelig in het verleden
waarbij verhoogde ijzerabsorptie goed was, maar de dag van vandaag is
het toxisch voor de weefsels
▪ Selectief voordeel
• Voor recessieve eigenschappen is er een selectief voordeel voor
heterozygoten, maar hebben homozygoten nadelen
• Bv. sikkelcelanemie of thalassemie geeft een verhoogde kans op
ernstige malaria en anemie bij homozygoten in vergelijking met
heterozygoten
▪ Bepaalde genetische variaties komen meer voor in specifieke populaties
• Dit kan te maken hebben met omgevingsfactoren die een voorkeur
hebben voor bepaalde allelen
• Een andere mogelijkheid is het founder effect → bepaalde populaties
gaan zich enkel voortplanten met leden van de populatie en dit voor
meerdere generaties waardoor je een hogere frequentie van bepaalde
mutaties krijgt (bv. Ashkenazi joden, Amish, etc.)
Samenvatting Verdieping in de ziekteleer 10
