Samenvatting
Samenvatting Les 7-10 'Assessing Drug Safety'
Dit document omvat de samenvatting van Les 7-10 (info slides met notities) van het vak 'Preclinical drug research'.
[Meer zien]Voorbeeld 3 van de 27 pagina's
Voorbeeld 3 van de 27 pagina's
In winkelwagenVerkoper
Volgen
Voorbeeld van de inhoud
Lecture 7-10: 25/10 - 10/11Assessing drug safety
Overall objec,ves
• ICH: non profit organiza0on with the guidelines that are accepted per region
o Accepted by FDA, by EMA and the Japanese FDA
§ Most of the regions accept these guidlines
o When you perform the study based on this guidelines the drug will not only
be approved by Europa but also by US
• Animal welfare guidelines
o Most of the 0me na0onal guidelines
o Europe guidelines
§ FELASA
ICH M3 guidline
• Overall guidelines for clinical studies
• Next to the M guidelines you have the S guidelines = safety guidelines
• We don’t need to learn them by hard
• Guidelines are not rules. There may be validate reasons why you deviate from
them.
• Some drug cause phototoxicity. Some have a cause on the IS.
Phases of preclinical safety assessment
• First 0me in man
o You need the toxicological studies, safety pharmacology and genotoxicity
o Reproduc0ve tox if you already include women of child birth poten0al in
phase 1
• MAA
o Marke0ng authoriza0on applica0on
General overview toxicity evalua,on
1. General toxicity
• Single-dose: dose range finding
• Repeated-dose: dose-related toxic effects, long-term pharmacological effects
2. Safety pharmacology -> core baYery
• Central nervous system
• Respiratory
• Cardiovascular
3. Genotoxicity
• Mutagenicity
• Chromosomal damage
4. Reproduc0on toxicology (when can change a liYle bit)
• Fer0lity before phase 3
• Fetal development before phase 2
• Peri- and postnatal development before marke0ng
5. Carcinogenicity
,General toxicity
Single-dose (acute) toxicity
• In rodent and non-rodent
• 4 groups
• Doses se`ng; high, low and middle
o High dose should shown some toxic signs
o It is possible that is doesn’t work and then we come to the maximal feasible
dose
§ Some0mes 2g/kg per day, but mostly 1g/kg
Repeated-dose toxicity
• One month tox study for the first 0me in man. Then you will go for the phase 2: 3- 6
month and then the long term are 6 in the rat and 9 months in the dog
• All the studies should be under GLP
• Do clinical observa0ons
o Aggressions -> clinical observa0on for the drug
o Are they breathing normally?
o Cardiovascular effects?
• Try do the observa0ons at the 0me you have the maximal concentra0on of the drug
in the blood because then you have the maximal effect
• You always need a longer dura0on in the animals than in the clinical situa0on
• All people of the study need to assigne the protocol
o If you deviate from the protocol that need to be documented
Repeated-dose toxicity, test substance iden<fica<on
• Physicochemical characteris0cs
o Chemical form (acid, base)
o Purity & homogeneity
o Stability – storage condi0ons
o Solubility
• Pharmacological characteris0cs
o CNS
o Gastro-intes0nal
o Oncology
• Pharmaceu0cal characteris0cs
o Appropriate solvent for projected dose levels
o Analy0cal method
Repeated-dose toxicity, dosing groups
• Low dose needs to be above the therapeu0cal concentra0on
, • 10 fold safety marge in the high dose, ideally even more
Repeated-dose toxicity, animal studies
• Depending on the dura0on you will increase the number of animals because there is
a risk that the animals will drop out
• Recovery is also important
o Off dose -> liver problem is solved -> lower NOAEL
o Off dose -> liver problem s0ll present -> problem
Repeated-dose toxicity, in vivo observa<on
1. Mortality: dose group, sex-related, species-related, accidental
2. Clinical observa0ons:
• General: behaviour, movement, ...
• CNS: excita0on, seda0on, ...
• Cardiovascular: vascular injec0on, oedema, ...
• Respiratory: dyspnoea, hyperpnoea, ...
• Gastrointes0nal: diarrhoea, cons0pa0on, ...
3. Opthalmology: in the dog only
• Before and at 1, 3, 6 and 9 months
• Use of atropine sulphate (1%) for mydriasis induc0on
• Check: conjunc0va, sclera, cornea, anterior chamber, lens, iris, fundus
4. ECG: in the dog only
• Before and at 1, 3, 6, 9 months immediately after dosing
• Standard Einthoven derivations (I, II and III)
• Parameters:
o PQ-interval
o QRS-complex
o QT-interval
o R-top amplitude
o heart-rhythm
5. Body weight:
• Animals will have a lower weight in the end after treatment
• Daily for dose determination – weekly as parameter
• Important: 10% weight loss = toxic effect !
6. Feed uptake
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper evagoormans. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €8,94. Je zit daarna nergens aan vast.
Is Stuvia te vertrouwen?
4,6 sterren op Google & Trustpilot (+1000 reviews)
Afgelopen 30 dagen zijn er 70840 samenvattingen verkocht
Opgericht in 2010, al 14 jaar dé plek om samenvattingen te kopen