Statistiek
Hoofdstuk 1: Wat is medische statistiek?
1.1 Statistiek in geneesmiddelenonderzoek - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 9-10
- Empirisch onderzoek (onderzoek dmv observatie) adhv statistiek
→ produceren betrouwbare data
→ analyseren van data om betekenis te verduidelijken
→ trekken van conclusies
- Controle door medicijn-regulerende autoriteiten (FDA, EMA)
1.2 In hoeverre data-analyse vertrouwen - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 10-11
- Gestandaardiseerd gebruik van statische technieken levert objectief materiaal
→ product onder valse pretenties = menselijke schade + firma heeft hoge kosten
- Fouten komen vaak voor
1.2.1 Fouten zijn inherent aan empirisch onderzoek - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 11
- Biologische variabiliteit
→ geobserveerde waarden kunnen toeval zijn → foutieve conclusies
- DUS statistische analyse moet duidelijk maken hoeveel onzekerheid er is +
risico bepalen bij foutieve conclusies
1.2.2 Studies worden bemoeilijkt door afwijkingen protocol - - - - - - - - - - - - - p. 11-12
- Therapie afbreken, studie verlaten, andere dag langskomen als verwacht,...
→ afwijkingen voegen extra onzekerheid
- Ontrouw zijn of niet innemen = verdunning behandelingseffect
- Studie verlaten = minder gegevens op einde = tast betrouwbaarheid aan
1.2.3 Complexiteit van data-analyse maakt ze gevoelig - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 12-14
- Uitvoering door onderzoekers met beperkte statistische bagage
- Vakblad Nature erkent deze problematiek en pleit voor strengere eisen
(p.12-13)
- Voorbeeld 1.1: associatie Nobelprijzen en chocoladeconsumptie (p. 13-14)
→ Rijkdom is confounder
1.2.4 Fraude is niet uitgesloten - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 14-15
- Onderzoekers met belangen = fraude
- Wetenschappelijke integriteit met als doel kwalitatief onderzoek
- Voorbeeld 1.2: de oppoetsing van resultaten bij Rofecoxib (Vioxx)
1.3 Statistiek en apotheker - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 15-16
- Diepgaande kennis en kritische evaluatie van producten
- Kritisch kunnen lezen van wetenschappelijke literatuur is een must
- Basiskennis van toegepaste statistiek
1
,Hoofdstuk 2: Wat maakt een empirische studie kwalitatief?
2.1 Inleiding - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 19
- Design of proefopzet: gestructureerd schema van onderzoek
- Fouten kunnen soms gecorrigeerd worden door statistische analyse
2.2 Kwalitatieve studie vertrekt van representatieve steekproef - - - - - - - - - - - - - - - - p. 19-22
- Goed studiedesign = beschrijving studiepopulatie + representatieve groep proefpersonen
(steekproef) (+ hoe gerekruteerd)
- Voorbeeld 2.1: Vitamine D bij postmenopauzale vrouwen
→ Recrutering op correcte wijze gebeurd?
→ Selectie bias = vertekening door analyse op niet representatieve groep
- Voorbeeld 2.2: Bigger is not always better (verkiezingen Landon vs Roosevelt)
→ een zorgvuldig ontworpen studie van beperkte omvang levert vaak veel kwantitatievere
resultaten in vergelijking met een grootschalige studie
- Representatieve groep kan representativiteit verliezen door verlaten studie, informatie
achterhouden, …
→ gegevens van degene die studie niet verlaten = risico op selectie bias
→ mensen verlaten studie wegens beter voelen = enkel gegevens van van degene die er
slechtst aan toe zijn
- Nagaan hoeveel ontbrekende gegevens (missing data)
- Statistische correcties gemaakt?
2.3 Experimentele versus observationele studies - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 22-26
2.3.1 Wat? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 22-23
- Wie krijgt welk GM of wie ondergaat welke interventie?
- Experiment = onderzoeker beslist wie welke behandeling krijgt
- Observationele studie = keuze aan patiënt (of arts of apotheker), onderzoeker
observeert enkel
→ vb. proefpersonen in behandeling (op advies van arts) vergelijken met
proefpersonen met dezelfde aandoening zonder dat GM
- Klinische studie = medische behandelingen testen, vereist geen vergelijking,
vereist formele structuur met controle over toekenning van behandeling
→ vb. alle proefpersonen GM of helft GM en helft niets
2.3.2 Controlegroep? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 23-25
- Uitkomstmeting vergelijken tussen test en controlegroep
→ testgroep = experimenteel GM, controlegroep = standaard GM
- Gecontroleerde studies (hebben controlegroep)
- Niet-gecontroleerde studies = geen controlegroep op hetzelfde ogenblik
→ Historische controle
→ Pre-test/Post-test studies (karakteristiek meten voor en na behandeling)
→ Regression to the mean
2
, 2.3.3 Zijn behandelingsgroepen vergelijkbaar? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 25-26
- Vergelijkbaarheid van interventiegroepen is noodzakelijk
- Confounder = verstoren associatie tussen blootstelling en uitkomst zodat
geobserveerde associatie tussen beiden niet pure effect van die blootstelling
op die uitkomst uitdrukt (vb roken=blootstelling, longkanker=uitkomst,
genotype=confounder)
→ Voorbeeld 2.6: associatie alcohol en borstkanker met als confounder roken
→ DUS corrigeren naar vrouwen met hetzelfde rookgedrag
→ Adjusted (p.26)
- Problemen van confounding inherent aan observationele studies
→ Causaal effect (vb wijzigt risico op longkanker als gevolg van roken?)
→ Leeftijd is confounder
- Observationele studies wel zeer nuttig
→ Experimentele studies niet altijd ethisch te verantwoorden (vb verplicht
roken) → DUS bij vb 2.6 observatie: wel gecontroleerd, niet experimenteel
→ meer realistische context
- Klinische studies: vaak selectieve patiëntenpopulaties onder ideale condities
2.4 Gecontroleerde studies - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 26-30
2.4.1 Salk vaccin studie - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 26-28
- Incidentie = kans dat individu zonder bestudeerde aandoening tijdens het
gegeven interval deze aandoening zal opdoen
- Prevalentie = proportie individuen met ziekte in bepaalde populatie op
bepaald punt in de tijd
- Voorbeeld: incidentie van Polio
→ Historische controle niet aangewezen = gevoelig aan confounding door tijd
- Parallelle, gecontroleerde studies
→ gelijktijdig incidentie vergelijken tussen gevaccineerden (cases) en niet-
gevaccineerden (controles)
→ verschillende grootte is niet problematisch
→ rekening houden met: toeval, vatbaarheid, hoge inkomens
→ Confounding!
2.4.2 Randomisatie - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 28-30
- Randomisatieprocedures waarbij toewijzing lukraak gebeurt
- Gerandomiseerd gecontroleerd (randomized controlled)
→ Interventiegroepen zijn in alle factoren vergelijkbaar (leeftijd, gewicht,...)
zodat geobserveerde verschillen kunnen toegeschreven worden aan
interventie (wel gevaar voor toevallige verschillen → niet confounding)
- Differentiële uitval = reden van niet deelname verschillend bij controle en test
- Enkel blind = wisten niet welke behandeling ze kregen = objectief beeld
→ Voorbeeld Pollio: dubbel blind (zowel arts als patiënt)
- Open label studies = behandelingscode door iedereen gekend
3
Hoofdstuk 1: Wat is medische statistiek?
1.1 Statistiek in geneesmiddelenonderzoek - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 9-10
- Empirisch onderzoek (onderzoek dmv observatie) adhv statistiek
→ produceren betrouwbare data
→ analyseren van data om betekenis te verduidelijken
→ trekken van conclusies
- Controle door medicijn-regulerende autoriteiten (FDA, EMA)
1.2 In hoeverre data-analyse vertrouwen - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 10-11
- Gestandaardiseerd gebruik van statische technieken levert objectief materiaal
→ product onder valse pretenties = menselijke schade + firma heeft hoge kosten
- Fouten komen vaak voor
1.2.1 Fouten zijn inherent aan empirisch onderzoek - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 11
- Biologische variabiliteit
→ geobserveerde waarden kunnen toeval zijn → foutieve conclusies
- DUS statistische analyse moet duidelijk maken hoeveel onzekerheid er is +
risico bepalen bij foutieve conclusies
1.2.2 Studies worden bemoeilijkt door afwijkingen protocol - - - - - - - - - - - - - p. 11-12
- Therapie afbreken, studie verlaten, andere dag langskomen als verwacht,...
→ afwijkingen voegen extra onzekerheid
- Ontrouw zijn of niet innemen = verdunning behandelingseffect
- Studie verlaten = minder gegevens op einde = tast betrouwbaarheid aan
1.2.3 Complexiteit van data-analyse maakt ze gevoelig - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 12-14
- Uitvoering door onderzoekers met beperkte statistische bagage
- Vakblad Nature erkent deze problematiek en pleit voor strengere eisen
(p.12-13)
- Voorbeeld 1.1: associatie Nobelprijzen en chocoladeconsumptie (p. 13-14)
→ Rijkdom is confounder
1.2.4 Fraude is niet uitgesloten - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 14-15
- Onderzoekers met belangen = fraude
- Wetenschappelijke integriteit met als doel kwalitatief onderzoek
- Voorbeeld 1.2: de oppoetsing van resultaten bij Rofecoxib (Vioxx)
1.3 Statistiek en apotheker - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 15-16
- Diepgaande kennis en kritische evaluatie van producten
- Kritisch kunnen lezen van wetenschappelijke literatuur is een must
- Basiskennis van toegepaste statistiek
1
,Hoofdstuk 2: Wat maakt een empirische studie kwalitatief?
2.1 Inleiding - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 19
- Design of proefopzet: gestructureerd schema van onderzoek
- Fouten kunnen soms gecorrigeerd worden door statistische analyse
2.2 Kwalitatieve studie vertrekt van representatieve steekproef - - - - - - - - - - - - - - - - p. 19-22
- Goed studiedesign = beschrijving studiepopulatie + representatieve groep proefpersonen
(steekproef) (+ hoe gerekruteerd)
- Voorbeeld 2.1: Vitamine D bij postmenopauzale vrouwen
→ Recrutering op correcte wijze gebeurd?
→ Selectie bias = vertekening door analyse op niet representatieve groep
- Voorbeeld 2.2: Bigger is not always better (verkiezingen Landon vs Roosevelt)
→ een zorgvuldig ontworpen studie van beperkte omvang levert vaak veel kwantitatievere
resultaten in vergelijking met een grootschalige studie
- Representatieve groep kan representativiteit verliezen door verlaten studie, informatie
achterhouden, …
→ gegevens van degene die studie niet verlaten = risico op selectie bias
→ mensen verlaten studie wegens beter voelen = enkel gegevens van van degene die er
slechtst aan toe zijn
- Nagaan hoeveel ontbrekende gegevens (missing data)
- Statistische correcties gemaakt?
2.3 Experimentele versus observationele studies - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 22-26
2.3.1 Wat? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 22-23
- Wie krijgt welk GM of wie ondergaat welke interventie?
- Experiment = onderzoeker beslist wie welke behandeling krijgt
- Observationele studie = keuze aan patiënt (of arts of apotheker), onderzoeker
observeert enkel
→ vb. proefpersonen in behandeling (op advies van arts) vergelijken met
proefpersonen met dezelfde aandoening zonder dat GM
- Klinische studie = medische behandelingen testen, vereist geen vergelijking,
vereist formele structuur met controle over toekenning van behandeling
→ vb. alle proefpersonen GM of helft GM en helft niets
2.3.2 Controlegroep? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 23-25
- Uitkomstmeting vergelijken tussen test en controlegroep
→ testgroep = experimenteel GM, controlegroep = standaard GM
- Gecontroleerde studies (hebben controlegroep)
- Niet-gecontroleerde studies = geen controlegroep op hetzelfde ogenblik
→ Historische controle
→ Pre-test/Post-test studies (karakteristiek meten voor en na behandeling)
→ Regression to the mean
2
, 2.3.3 Zijn behandelingsgroepen vergelijkbaar? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 25-26
- Vergelijkbaarheid van interventiegroepen is noodzakelijk
- Confounder = verstoren associatie tussen blootstelling en uitkomst zodat
geobserveerde associatie tussen beiden niet pure effect van die blootstelling
op die uitkomst uitdrukt (vb roken=blootstelling, longkanker=uitkomst,
genotype=confounder)
→ Voorbeeld 2.6: associatie alcohol en borstkanker met als confounder roken
→ DUS corrigeren naar vrouwen met hetzelfde rookgedrag
→ Adjusted (p.26)
- Problemen van confounding inherent aan observationele studies
→ Causaal effect (vb wijzigt risico op longkanker als gevolg van roken?)
→ Leeftijd is confounder
- Observationele studies wel zeer nuttig
→ Experimentele studies niet altijd ethisch te verantwoorden (vb verplicht
roken) → DUS bij vb 2.6 observatie: wel gecontroleerd, niet experimenteel
→ meer realistische context
- Klinische studies: vaak selectieve patiëntenpopulaties onder ideale condities
2.4 Gecontroleerde studies - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 26-30
2.4.1 Salk vaccin studie - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 26-28
- Incidentie = kans dat individu zonder bestudeerde aandoening tijdens het
gegeven interval deze aandoening zal opdoen
- Prevalentie = proportie individuen met ziekte in bepaalde populatie op
bepaald punt in de tijd
- Voorbeeld: incidentie van Polio
→ Historische controle niet aangewezen = gevoelig aan confounding door tijd
- Parallelle, gecontroleerde studies
→ gelijktijdig incidentie vergelijken tussen gevaccineerden (cases) en niet-
gevaccineerden (controles)
→ verschillende grootte is niet problematisch
→ rekening houden met: toeval, vatbaarheid, hoge inkomens
→ Confounding!
2.4.2 Randomisatie - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p. 28-30
- Randomisatieprocedures waarbij toewijzing lukraak gebeurt
- Gerandomiseerd gecontroleerd (randomized controlled)
→ Interventiegroepen zijn in alle factoren vergelijkbaar (leeftijd, gewicht,...)
zodat geobserveerde verschillen kunnen toegeschreven worden aan
interventie (wel gevaar voor toevallige verschillen → niet confounding)
- Differentiële uitval = reden van niet deelname verschillend bij controle en test
- Enkel blind = wisten niet welke behandeling ze kregen = objectief beeld
→ Voorbeeld Pollio: dubbel blind (zowel arts als patiënt)
- Open label studies = behandelingscode door iedereen gekend
3
