Biochemie II: deel metabolisme
Hoofdstuk 22: het metabolisme van de lever
Inleiding
In dit hoofdstuk gaan we vooral kijken naar de 1 ste 3
reacties van de voorbereidingsfase. We gaan het
verschil zien tussen fosfofructo-kinase 1 en – 2.
Fosfofructo-kinase 1= glycolytische enzym dat fructose-
6-fosfaat omzet naar fructose-1,6-bisfosfaat.
In de opbrengstfase gaan we het vooral hebben over de
pyruvaat kinase-stap, dat PEP omzet naar pyruvaat.
We kijken naar de 3 reacties waar er een verschil is
tussen de glycolyse en de gluconeogenese.
Fructose-6-fosfaat wordt als intermediair gevormd tijdens de pentose-fosfaat-pathway. Dit kan
worden omgezet naar glucose-6-fosfaat als de gluconeogenese actief is, maar het primaire
terugkoppelingsproduct is frutose-6-fosfaat. De basismolecule die gevormd wordt om aansluiting te
vinden met de glycolyse in de terugkoppelingsreacties is fructose-6-fosfaat! Als 2 de terugkoppeling
wordt glyceraldehyde-3-fostaat gevormd. Op 2 plaatsen wordt het glucose-6-fosfaat dat gebruikt
wordt uit de glycolyse terug in de glycolyse geïnjecteerd thv fructose-6-fosfaat en glyceraldehyde-3-
fosfaat.
1
,In de figuren online (zoals de 1ste twee in de PP) is er geen uitdrukking van een specifieke metabole
toestand, context of situatie. Er is een gamma aan biochemische mogelijkheden waarover een cel of
weefsel beschikt, maar niet de som van alle processen die er tegelijkertijd actief zijn op een bepaald
moment, in een bepaalde situatie. In de figuren die wij gaan maken (zoals dia 9) zal dit wel zijn.
De glycolyse en gluconeogenese zijn nooit tegelijkertijd in dezelfde cel actief, misschien wel in
hetzelfde weefsel, maar niet in dezelfde cel. Dit is ook zo bij de vetzuursynthese en vetzuuroxidatie.
Dit is het probleem met de figuren die geen reële, bestaande situaties uitdrukken, want niet alle
processen gaat op hetzelfde moment door. Je kan er wel gaan op aanduiden welke routes er op
specifieke momenten in de cel actief zijn, maar dan blijven de pijlen die niet doorgaan nog staan. In
onze figuren gaan we deze weglaten, zodat enkel overblijft wat wel doorgaat.
Binnen een metabole context, zoals lopen, zijn verschillende weefsels, zoals de lever en spieren, niet
noodzakelijk bezig met dezelfde biochemische processen. We moeten de belangrijkste weefsels
betrokken in het energiemetabolisme apart beschouwen en de redenering maken per celtype.
De lever
De lever = centrale hub in het aansturen van het energiemetabolisme.
Dit is een groot orgaan -> bevat 3-5% van het lichaamsgewicht en 12% van het basismetabolisme. Het
doet veel meer dan alleen toxische stoffen detoxificeren. Het heeft als verantwoordelijkheid om de
balans te bewaken tussen opslag en vrijgave van energie.
De lever heeft als 1ste toegang tot de meeste voedingsstoffen, via de poortader die een rechtstreekse
verbinding vormt tussen het SVS en de lever, vooraleer de voedingsstoffen in systemische circulatie
komen. De meeste vetten (lipoïde stoffen) komen via het lymfestelsel wel direct in de bloedbaan
terecht en gaan dus pas in 2de orde ook de lever bereiken. De lever kan beslissen wat hij doet met de
toekomende voedingsstoffen vanuit het SVS, alvorens andere weefsel er toegang tot krijgen.
De lever moet een weefseltype zijn dat zeer flexibel kan reageren op wijzigende metabole
omstandigheden. Afhankelijk van het dieet en toevoer van bouwstenen is er een snelle verandering
enzymactiviteit.
Bij energietekort is de lever verantwoordelijk dat er voldoende brandstof in het bloed aanwezig zijn
en geproduceerd worden indien nodig. Er zijn specifieke biochemische mechanismen die specifiek
zijn voor de lever en dat de lever zo een flexibel orgaan maken, om snel en efficiënt te anticiperen.
Deze snelle anticipatie en flexibiliteit moet in beide richtingen kunnen werken, want we willen geen
energie verspillen en dus opslaan als deze niet nodig is, maar als er wel energie nodig is moeten we
energie produceren. De lever moet snel reageren op zowel energieoverschot als energietekort.
2
, Koolhydraten
Als we veronderstellen dat de lever een zeer belangrijk regulerende rol heeft in het metabolisme,
moet de lever ook in staat zijn om zeer goed de toestand van het energiemetabolisme in te schatten.
De lever wordt door glucagon, insuline, adrenaline en cortisol op de hoogte gehouden, want het zijn
hormonen waar de lever gevoelig voor is. De glucoseconcentratie in het bloed = belangrijke indicator!
De glucoseconcentratie moet zo constant mogelijk gehouden worden. Als deze toch begint te dalen
en er dus een sterk tekort ontstaat, moeten er ketonen worden geproduceerd. De lever beschikt over
een zeer efficiënte GLUT2-transporter, een insuline-onafhankelijke glucose-transporter. Het werkt op
zo een manier dat het van de hepatocyt (=levercel) een glucosesensor maakt. Dit betekent dat de
intracellulaire glucoseconcentratie altijd nagenoeg gelijk is aan deze van het bloed. De lever is altijd
op de hoogte van de metabole situatie van het dier, omdat de interne glucoseconcentratie in de
hepatocyt overeenkomt met de glucoseconcentratie in het bloed.
De normale homeostatische glucoserange in de verschillende diersoorten
- Mens: 100mg/dL bloed wat overeenkomt met 5,5mM glucose
- Bij de meeste diersoorten is dit ook zo, behalve bij herkauwers die een lagere waarde hebben
Komt door de fermentatie, de primaire koolhydraten zijn niet rechtsreeks beschikbaar
voor de dieren, maar wel voor de bacteriën in de pens
Tijdens de fermentatie ontstaan vluchtige vetzuren; propionzuur, azijnzuur en boterzuur
Propionzuur kan deel uitmaken van een anaplerotische reactie, dus kan
gluconeogenetisch zijn
Herkauwers doen aan gluconeogenese obv vluchtige vetzuren, die geproduceerd zijn tijdens
de bacteriële fermentatie, obv de koolhydraten die de koe heeft gegeten
Fosforylatie van glucose in de lever: hexokinase IV
Hexokinase-IV is de hepatische isovorm van hexokinase, dat voorkomt in de lever.
Hexokinase IV= glucokinase
Glucokinase heeft specifieke eigenschappen, die verschillen van andere hexokinases, wat mee zorgt
voor de specifieke biochemische eigenschappen van de lever
- 1. Heeft een hogere Km
- 2. Wordt gereguleerd door sequestratie
- 3. Wordt niet geïnhibeerd door G6P
1. In de lever is er een enzym dat de 1 ste stap van de glycolyse uitvoert, maar er schijnbaar veel
slechter in is. We zien dat hexokinase-1 al bij de glucoseconcentratie van 5,5mM aan zijn maximale
snelheid zit. Die kan niet meer versnellen boven deze concentratie, wat betekent dat de klassieke
hexokinase-1 een extra influx van glucose boven deze waarde niet kan verwerken. De
glucoseconcentratie van 5,5mM bevindt zich exact in het midden van het lineaire deel van de
hexokinase-IV curve. Als de concentratie stijgt, kan de glucokinase dit wel nog verwerken en
versnellen, want naarmate de concentratie stijgt gaat de snelheid van het hexokinase-IV nog
toenemen. De extra glucose influx kan verwerkt worden door hexokinase-IV in de lever en niet door
het klassieke hexokinase-1. Als de glucoseconcentratie daalt, dan gaat de lever op den duur aan
gluconeogenese beginnen te doen. De snelheid waarmee de lever de glucose verwerkt zal ook dalen,
waardoor het glucosesparend wordt. De flexibiliteit werkt in twee richtingen
3
