Dit dictaat bevat alle informatie die nodig is voor het vak Ontwerp & Synthese. Het bevat een uitgebreide uitleg van de collegestof met de belangrijke termen dikgedrukt en afbeelding ter ondersteuning van de tekst.
Introductie
Bij dit vak wordt er gekeken naar het ontwerpen en het synthetiseren van klein moleculaire
medicijnen. Er wordt globaal in de geneesmiddelontwikkeling eerst gekeken naar een ziekte en
welke moleculen hierbij betrokken zijn. Wanneer dit bekent is komt er een eiwit naar voren wat een
aangrijpingspunt kan zijn voor een medicijn. De target moet nog worden gevalideerd, dus echt de
significantie moet bepaald worden van deze target. Vervolgens worden er moleculen gezocht die
een interactie kunnen aangaan met de target. Dit wordt ook wel een hit genoemd. Dit is nog geen
medicijn maar wel al een stap in de goede richting. Op dat molecuul wordt uitgebouwd en dan
wordt er uiteindelijk een molecuul gevonden dat al beter interactie aangaat. Dit wordt ook wel een
lead genoemd. Het heeft echter nog niet alle eigenschappen die we willen van een geneesmiddel. Er
wordt daarom in vivo gekeken hoe het geneesmiddel zich gedraagt in een levend wezen. Mocht er
iets mis zijn met de lead, dat het bijvoorbeeld snel uitgescheiden wordt, dan wordt de lead weer
verder geoptimaliseerd om ook de in vivo situatie goed te kunnen controleren. Als dit uiteindelijk
succesvol is dan is er sprake van een drug candidate. Dit geneesmiddel gaat de klinische trial in en
wordt getest in mensen op toxiciteit en farmacologisch effect. Uiteindelijk komt er een
geneesmiddel uit die op de markt komt. De kosten van de geneesmiddelontwikkeling zijn erg
afhankelijk van hoeveel verschillende stoffen geprobeerd zijn. Als er dus beter wordt ontworpen dan
kan dit heel positief zijn voor de kosten die er aan het onderzoek verbonden zijn.
De ontdekking van medicijnen gebeurt in een cyclus.
Allereerst wordt er gekeken naar de chemie en aan de
hand daarvan een geneesmiddel ontworpen.
Vervolgens wordt er gekeken naar de moleculaire
farmacologie van het molecuul. Bij moleculaire
farmacologie wordt er gekeken naar zaken als
receptorbinding. Vervolgens wordt de data verwerkt in
computermodellen. Aan de hand van de modellen
worden voorspellingen gemaakt die in de chemie weer
worden gebruikt om een beter molecuul te ontwerpen.
In dit vak zal vooral worden gekeken naar
medicijninteracties met de G-eiwit-gekoppelde
receptoren (GPCR). Wanneer een ligand bindt aan de GPCR, dan wordt het GDP aan het G-eiwit
omgezet in GTP en vervolgens dissocieert het G-eiwit in twee delen namelijk een deel bestaande uit
een α-subunit en een deel bestaande uit een β- en γ-subunit. De alpha unit bindt aan een molecuul
,verderop in het membraan, een effector, en deze
gaat second messengers produceren, zoals
cAMP. Deze second messenger reguleren allerlei
processen in de cel. Zie afbeelding hiernaast.
Voor dit vak zijn de interacties tussen ligand en
receptor van belang. Hierbij zijn drie chemische
eigenschappen van belang, namelijk
elektronische interacties, lipofiele interacties, en
sterische interacties. Deze interacties bepalen
hoe goed een ligand kan binden aan een
receptor. Met behulp van keuzebomen kunnen
stoffen snel geselecteerd worden. Aan de hand
van specifieke eigenschappen die nodig zijn voor
een bepaalde receptor wordt een tak van de boom
gekozen en deze stoffen worden geproduceerd en
getest. Hiernaast is een voorbeeld te zien namelijk
de Topliss-boom.
Voor de synthese van de medicijnen kan er gebruik
gemaakt worden van verschillende
standaardreacties. Vaak wil je in de syntheseroute
een groep die varieert ten opzichte van de andere
zo laat mogelijk in de syntheseroute hebben. Alle
stoffen hebben namelijk dezelfde basis, vaak verschilt maar één of twee zijketens. Als je deze laat in
de syntheseroute er pas op plakt dan kan het begin makkelijk in bulk gemaakt worden. Dit kost
namelijk minder tijd en minder geld.
Na de synthese wordt er gekeken naar farmacologische eigenschappen. Bij ligand-receptor
interacties zijn er een vijftal verschillende interacties mogelijk. Veel receptoren hebben een
zogenaamde constitutieve activiteit. Dit is de activiteit die een receptor heeft wanneer er geen
ligand is gebonden. Moleculen kunnen agonisten, antagonisten of inverse agonisten zijn. Agonisten
zijn moleculen die de receptoractiviteit omhoog brengen. Volle agonisten hebben dezelfde activatie
van een receptor als de biologische ligand. Partiele agonisten zorgen voor een receptoractiviteit die
lager is dan bij binding van de biologische ligand. Antagonisten zijn stoffen die de receptor
blokkeren en dus zorgen dat er geen activatie van
de receptor plaats vindt. De receptor behoudt wel
zijn constitutieve activiteit. Inverse agonisten zijn
stoffen die naast de activatie van de receptor ook
de constitutieve activiteit remmen. Volle inverse
agonisten bereiken de maximale remming van de
constitutieve activiteit en partiele inverse
agonisten bereiken dit niet. Zie afbeelding
hiernaast. De bindplaats van een molecuul is ook
van belang. Er wordt hierbij onderscheidt gemaakt
tussen orthosterisch (op de plaats van het ligand) en allosterisch (ergens anders op de receptor).
Daarnaast is ook de mate van binding van belang (affiniteit). Ook moet gekeken worden of de
,receptor op een functionele wijze wordt geactiveerd (efficacy). Als laatste wordt er ook gekeken
naar residence time. Dit is de duur van de interactie tussen molecuul en receptor.
Receptor en ligand interactie kan als volgt woorden weergeven:
Hierbij is L het ligand, R de receptor, LR het receptor-ligandcomplex, kon de snelheid waarmee
associatie plaatsvindt en koff de snelheid waarmee dissociatie plaatsvindt. Het evenwicht van deze
reactie wordt gegeven door:
Wanneer de concentratie aan vrije receptoren gelijk is aan de concentratie bezette receptoren (dus
de helft van de receptoren is bezet), dan is de ligandconcentratie gelijk aan K i.
De residence time (RT) wordt als volgt berekend:
Wanneer de Ki en de RT voor meerdere zijketens zijn bepaald dan kan er een relatie worden
opgesteld tussen de structuur en de Ki (ook wel strucuur affiniteits relatie SAR genoemd) of de RT
(ook wel structuur kinetiek relatie SKR). Deze relaties kunnen ook kwantitatief worden gemaakt.
Een voorbeeld hiervan is de Hansch vergelijking. Dit is een vergelijking die SAR kwantitatief
weergeeft (QSAR).
Een QSAR kan ook in een 3D model worden weergeven waarbij elk stuk van het molecuul een
bepaalde affiniteit heeft voor de receptor. Een computermodel kan een 3D QSAR heel goed
voorspellen en dit wordt modelleren genoemd. Wanneer er water tussen de receptor en het ligand
kan komen dan is de interactie minder sterk dan wanneer dit niet het geval is. Modelleren kan ook
gebruikt worden om aan de hand van al bestaande data nieuwe moleculen te vinden die een betere
werking hebben dan de al bestaande moleculen.
Structuuractiviteitsrelaties (SAR)
QSAR verbindt de fysicochemische eigenschappen van liganden met hun biologische activiteit.
Alleen de interactie van stoffen op dezelfde target kunnen worden vergeleken en niet de interactie
van stoffen op meerdere targets. Zoals eerder gezegd zijn de drie typen fysicochemische
eigenschappen die belangrijk zijn voor medicijnen lipofiliteit, electronische eigenschappen en
sterische eigenschappen. De lipofiliteit is de mate waarmee een stof in vet kan oplossen. De
lipofiliteit wordt gegeven door de log(P) en de π-waarde. De log(P) is het logaritme van de
partitiecoëfficiënt. Wanneer een laag water en een laag 1-octanol die op elkaar liggen een stof
wordt toegediend, zullen lipofiele stoffen meer naar de 1-octanol laag gaan en hydrofiele stoffen
naar de waterlaag. De verhouding in concentratie van de stof in octanol en in water is de P-waarde:
Een hydrofiele stof heeft een negatieve log(P)-waarde en een lipofiele stof heeft een positieve
log(P)-waarde. De log(P) kan ook bepaald worden aan de hand van de π-waarde. Deze waarde geeft
de bijdrage weer van een groep in een stof aan de lipofiliteit. De π-waarde van een stof wordt
, berekend door het verschil te berekenen in log(P) tussen een stof R met een H en een stof R met een
functionele groep X in plaats van H:
𝜋 = log(𝑃𝑅𝑋 ) − log(𝑃𝑅𝐻 )
Een positieve π-waarde geeft dus aan dat de functionele groep lipofieler is dan een waterstof. Een
negatieve π-waarde geeft juist aan dat de functionele groep hydrofieler is dan een waterstof.
Een belangrijke parameter om elektronische eigenschappen te weergeven is de Hammett
substituentcoëfficiënt σ. Deze wordt net als π voor een substituent aan een bepaalde stof R
berekend:
𝜎𝑋 = log(𝐾𝑋 ) − log(𝐾𝐻 )
De K is de dissociatieconstante voor X of H. Deze wordt als volgt berekend:
[𝑅− ]
𝐾𝐻 =
[𝑅𝐻]
Wanneer een stof meerdere substituenten heeft dan kunnen, net als voor π, de σ-waarden van elk
van de substituenten bij elkaar worden opgeteld.
Om sterische eigenschappen van substituenten te bepalen wordt er gebruik gemaakt van Taft’s
sterische factor (ES). Dit is het verschil in snelheid waarmee een gesubstitueerde ester wordt
gehydrolyseerd ten opzichte van een ester met verder alleen maar enkelgebonden koolstofatomen
(alifatische ester). De ES wordt als volgt berekend:
𝐸𝑆 = log(𝑘𝑋 ) − log(𝑘𝑜 )
De kX is de hydrolysesnelheid van een gesubstitueerde ester en de ko is de hydrolysesnelheid van de
ongesubstitueerde variant.
Nog een maat voor sterische effecten is de molaire refractiviteit (MR). Dit is het volume dat een
atoom of een groep atomen opneemt. Daarnaast wordt er ook gebruik gemaakt van de Verloop
sterische parameters. Met behulp van een computerprogramma worden Verloop parameters
berekend die worden berekend aan de hand van standaard bindingshoeken, van der Waals radii,
bindingslengtes, en mogelijke conformaties van het substituent.
Al de voorgenoemde parameters zijn in de vele jaren onderzoek al gemeten en kunnen dus
opgezocht worden. Bij QSAR worden deze parameters gelinkt aan de biologische eigenschappen. Er
zijn drie belangrijke parameters namelijk pKi, pIC50 en 1/C. De kleine p staat voor -log(). De Ki is al
eerder genoemd. Dit is namelijk de ligandconcentratie waarbij de helft van de receptoren bezet is.
De IC50 is een mate van efficacy (werkzaamheid). Dit is de hoeveelheid stof die nodig is om 50% van
het maximale inhiberende effect te bereiken. De waarde voor 1/C wordt bepaald door middel van de
Hansch vergelijking:
Deze vergelijking combineert de fysicochemische parameters met elkaar. De constanten k1 tot k4
worden bepaald met behulp van computer software. Het kan echter zo zijn dat bepaalde
fysicochemische parameters geen (significante) invloed hebben op de biologische eigenschappen.
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper erikmeijer98. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €6,00. Je zit daarna nergens aan vast.
