KWANTITATIEVE
GENETICA EN
PATHOGENETICA
Hoofdstuk 1
UGENT
Faculteit diergeneeskunde
, Kwantitatieve genetica en
pathogenetica
Deel
1
,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica.......................................................5
1.1. Fenokopies.............................................................................................................................5
1.2. Vergelijkende genetica...........................................................................................................8
1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties...............................................................................9
1.4. Onvolledig penetrantie.........................................................................................................10
1.5. Variabele expressiviteit........................................................................................................10
1.6. Aangeboren/congenitaal ≠ erfelijk.......................................................................................11
1.7. Classificatie van erfelijke aandoeningen...............................................................................12
I. Algemene verspreiding ≠ genetische heterogeniciteit....................................................14
Genetische heterogeniteit...................................................................................................................14
Epitheliogenesis imperfecta............................................................................................................14
Goitre...............................................................................................................................................15
Dermatosparaxie.............................................................................................................................16
Compound heterozygoot................................................................................................................17
1.8. DNA beschadiging en mutagenese........................................................................................19
I. Somatische mutaties ≠ kiemlijnmutaties........................................................................20
II. Epimutaties...................................................................................................................20
Mestabiele epi-allelen..........................................................................................................................20
I. Replicatiefouten.............................................................................................................21
III. Strand slippage............................................................................................................22
IV. Ongelijke overkruising.................................................................................................22
Ziekte van Huntington..........................................................................................................................23
Fragiel X-syndroom..............................................................................................................................23
Myoclonus epilepsie van Lafora (zie p.9).............................................................................................23
V. Spontane deaminatie....................................................................................................23
VI. Spontane depurinatie..................................................................................................23
VII. Tautomerisatie...........................................................................................................24
I. Mutagene baseanalogen...............................................................................................24
VIII. Intercalerende heterocyclische mutagenen................................................................25
IX. Chemische mutagenen.................................................................................................26
Alkylerende mutagenen.......................................................................................................................26
Deaminderende mutagenen................................................................................................................26
Oxidatieve reacties...............................................................................................................................26
X. Straling.........................................................................................................................26
1.9. Verschillende type mutaties.................................................................................................27
I. Gespleten verhemelte Nova Scotia duck tolling retriever................................................27
I. Voorwaartse mutaties...................................................................................................28
XI. Reverse mutaties.........................................................................................................28
XII. Loss-of-function mutatie.............................................................................................28
2
,XIII. Gain-of-function mutatie...........................................................................................28
Henny feathering (HF*H) bij de kip.....................................................................................................28
XIV. Conditionele mutatie.................................................................................................29
Voorbeeld conditionele mutatie : Himalaya allel Chi............................................................................29
XV. Silent mutaties (of synonymous mutaties)..................................................................30
XVI. Missense mutatie.......................................................................................................30
XVII. Nonsense mutaties...................................................................................................31
XVIII. Suppressormutaties.................................................................................................31
XIX. Leesraam mutaties....................................................................................................31
XX. “Splice site” mutaties..................................................................................................32
Duchene musculaire dystrofie (DMD)..................................................................................................32
Ziekte van von Willebrand (VWD)........................................................................................................33
XXI. Regulatorische mutaties............................................................................................34
Hemofilie B bij de Duitse pointer.........................................................................................................34
Hoofdstuk 1B : Algemene aspecten van populatiegenetica...............................................35
1.1. Definitie van populatiegenetica............................................................................................35
1.10. Populatie en genenpoel......................................................................................................35
1.11. Panmixie.............................................................................................................................36
1.12. Allelen en genotypenfrequenties........................................................................................36
I. Vanuit fenotypenfrequenties..........................................................................................37
XXII. Vanuit genotypenfrequenties....................................................................................37
XXIII. Populatiegenetica misopvattingen...........................................................................37
XXIV. Wet van Hardy-Weinberg........................................................................................37
Principes Wet van H-W........................................................................................................................37
Voorbeeld Wet van H-W......................................................................................................................38
I. Voorbeeld dwerggroei Friese paarden............................................................................39
1.13. Wijzigingen in de genetische structuur van populaties.......................................................41
I. Verdwijnen de negatieve mutaties weer vanzelf?..........................................................42
Invloed van het milieu..........................................................................................................................42
Invloed van andere genen/allelen.......................................................................................................43
Invloed van linkage..............................................................................................................................43
XXV. Mutatie hot spot.......................................................................................................43
XXVI. De mutatie snelheid ............................................................................................43
XXVII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutaties......................................44
Voorbeeld invloed van mutaties op de allelenfrequenties.................................................................45
Mutatie evenwicht...............................................................................................................................45
XXVIII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutatie : algemene besluiten.....45
Migratie (gene flow).............................................................................................................................46
Migratie : voorbeeld........................................................................................................................46
Migratie : bidirectionele migratie...................................................................................................47
Migratie : toepassingen (via kruisingen).........................................................................................47
3
, Selectie.................................................................................................................................................47
Selectie : fitness...............................................................................................................................47
Selectie : artificiële >< natuurlijke selectie......................................................................................47
Selectie : effect van de (natuurlijke) selectie op (kwantitatieve) kenmerken................................48
Selectie : het algemene selectiemodel...........................................................................................48
Selectie : selectiecoëfficiënt “s”......................................................................................................49
Selectie : het effect van selectie op de HWE...................................................................................49
Selectie : verschillende selectietypes..............................................................................................50
Genetische drift....................................................................................................................................56
Genetische drift : stichterseffect (“founder effect”).......................................................................56
Genetische drift : kans op fixatie.....................................................................................................57
Genetische drift : voorbeeld van Severe Combined Immuno Deficiency (SCID) bij paarden.........57
XXIX. Selectie – mutatie evenwicht...................................................................................57
Neutrale mutaties................................................................................................................................57
Negatieve mutaties..............................................................................................................................58
Negatieve mutaties : waarom blijven dergelijke allelen in een populatie ?...................................58
XXX. Inteelt.......................................................................................................................59
Assortatieve paring en inteelt..............................................................................................................59
Gevolgen van inteelt op een populatie................................................................................................60
IBD en IBS.............................................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F...............................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F : berekening van F voor individuen..................................................................61
Inteeltcoëfficient F : stappen in het berekenen..............................................................................61
Inteelt op het populatie niveau...........................................................................................................65
Inteelt op het populatie niveau : de effectieve populatiegrootte..................................................65
Inteelt op het populatie niveau : waarom is Ne altijd kleiner dan N?............................................65
Inteelt op het populatieniveau : reproductief succes.....................................................................66
Inteelt op het populatieniveau : effect op de genotypefrequenties..............................................66
Inteelt depressie..................................................................................................................................67
Inteeltdepressie : voorbeeld...........................................................................................................67
Inteeltdepressie : kanker.................................................................................................................68
Inteeltdepressie : frequentieverdelingen en kwantitatieve kenmerken........................................68
Inteeltdepressie : heterosis.............................................................................................................68
Daling in heterozygositeit door inteelt................................................................................................69
XXXI. Verwantschap..........................................................................................................69
Directe verwantschap..........................................................................................................................69
Directe verwantschap zonder inteelt..............................................................................................69
Directe verwantschap met inteelt...................................................................................................70
Collaterale verwantschap....................................................................................................................70
Collaterale verwantschap zonder inteelt........................................................................................70
1.14. Evolutie van de inter- en intrapopulatie variatie (samenvatting)........................................71
1.15. Genetische belasting van een populatie (genetic load).......................................................72
Voorbeeld examen vragen................................................................................................73
4
,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica
Is het erfelijk?
Overerving = héritage
Is dat erfelijk? Is een vraag die komt altijd toe om te bepalen als het erfelijk is of niet, is de
diagnose (exacte bepaling van fenotype) heel belangrijk op basis van u diagnose kunt u
verschillende aspecten onderzoeken:
- Bepaling type van overerving (autosomaal, X/Y-gebonden, dominante, recessief):
Analyse van de stambomen: zijn er bepaalde patronen (ja of nee):
Bij monogenische ziekten: vindt u mooie patronen.
Bij multifactoriele ziekten (complexe overerving): helemaal geen
patroon.
- Bepaling prevalentie – populatiegenetica.
- Bepaling significantie via statistische analyse (beperkt want de praktisch aspect is
belangrijker).
1.1. Fenokopies
Fenokopie = een fenotype veroorzaakt door milieu-invloeden (geen gen betrokken) dat
identiek is aan het fenotype veroorzaakt door een mutatie (genotype, volledig genetisch)
puur op basis van diagnose kunnen deze twee niet onderscheiden.
a. Acheiropodie
- Fenotype:
Mensen (dieren) zonder handen, armen, voeten of benen.
- Genotype:
Kan erfelijk zijn (veroorzaakt door bepaalde mutaties).
- Fenokopie:
Kan zuiver door milieu omstandigheden veroorzaakt worden (bv. het gebruik
van bepaalde farmaca, straling…).
b. Hemofilie A en B
- Fenotype:
Stollingsstoornissen.
- Genotype:
5
, Bepaalde mutaties (X-gebonden recessief) problemen met
stollingsfactoren VIII en IX.
- Fenokopie:
Ratvergift (Brodifacoum (warfarine)).
Verhaal: bij een Grote Pyrenee nest waren 7 puppies op 12 die doodgeboren
waren wij zagen ‘hemofilie’ zowel bij vrouwtjes (XX) dan bij mannetjes (XY)
+ de moederdier was goed dat kan niet erfelijke hemofilie zijn want
hiermee zijn de mutaties X-gebonden en recessief (het zou meer de
mannetjes aanraken dan de vrouwtjes) omgeving onderzoek:
aanwezigheid van ratengift die niet zo gevaarlijk voor de teef was maar wel
voor de pups.
- Hoe het werkt?
Op het schema:
Wij zien een bloedstolling cascade met de bloedstolling factor 2.
De glutamylcarboxylase verwerkt de bloedstolling factor 2 het
wordt actief Dat proces is mogelijk dankzij de omzetting van de vitK
(= co-factor leverancier van C) in epoxy-vit K de epoxy-vitK wordt
normaal altijd terug in vitK omgezet door de epoxide reductase
(recyclage systeem).
Warfarine gaat de epoxide reductase blokkeren de recyclage is
geblokkeerd tekort in vitK de cascade is onmogelijk.
c. -mannosidose rundmannosidose rund
- Fenotype:
Dieren zijn normaal bij geboorte progressief toenemende neurologische
storingen (agressief en ongecontroleerde bewegingen).
- Oorzaak:
De lyse van de mannoserijke oligosacchariden is geblokkeerd opstapeling
van die oligosacchariden in de lysosomen van de neuronen = een typische
stapelingsziekte.
6
, - Genotype:
Autosomale recessieve aandoening als gevolg van een mutatie in het gen
“MAN2B1” coderend voor lysosomaal -mannosidase (opmerking: de mutatie
is verschillend bij Angus en Galloway).
-mannosidase is een enzyme die zorgt voor het afbreken van de
mannoserijke oligosacchariden in de lysosomen.
- Fenokopie:
Locoweeds = is a common name for any plant that produces swainsonine (= a phytotoxin).
Eten van “locoweeds” bv. Swainsona die het alkaloïde swainsonine bevatten =
een inhibitor van -mannosidase.
d. Fenokopie: creeper
- Fenotype:
Dieren met korte poten.
- Genotype:
Autosomaal dominante aandoening als gevolg van deletie van het gen IHH
(indian hedgehog):
Als heteroloog (bij heterozygoten): het dier is ziek = de creepers.
Als homoloog (bij homozygoten): het is letaal.
- Fenokopie:
Kan kuntstmatige (om te kijken wat er gebeurt of als diagnostisch middel):
injecteren insuline in eieren kippen met dezelfde fenotype als creepers.
e. Gestandaardiseerde controles
In rekening brengen = pris en compte
Het milieu (planten, voeding, moederdier…) kan een super belangrijk factor zijn bij het
optreden van ziekten het kan u diagnose verstoren wij zullen proberen de milieu-
invloed te minimaliseren maar het uitschakelen van alle milieu-invloeden is praktisch
onmogelijk! We werken met gestandaardiseerde controles (‘matched controls’) = de
gestudeerde dieren in hetzelfde milieu brengen.
Welke gestudeerde dieren? Normale (niet-aangetatste) dieren van (liefst) dezelfde worp
(dezelfde ouders) als de aangetaste dieren niet-aangetaste en aangetaste dieren zijn dus
genetisch (zoveel mogelijk) gelijkaardig de omgeving factoren zijn zoveel mogelijk in
rekening gebracht.
7
, f. Is het erfelijk ivm fenokopie?
Levensverwachting = espérance de vie
- Hoe?
Kijken naar familie en rassen bv. (Als het een erfelijk ziekte is, komt het meer
binnen bepaalde families of rassen voor) familiale- of raspredispositie.
- Let op!
Als het komt meer binnen een familie voor dan binnen een andere, is het
geen bewijs dat het erfelijk is (bv. ratengift (warfarine): de familie A is in
contact gewas met het product maar de familie B niet) >< rasgebonden =
erfelijk.
Altijd denken dat het kan ook puur door het milieu beïnvloed worden.
- Bij voorbeeld:
De levensverwachting = een duidelijk raspredispositie (lange leven of korte
leven) maar het is ook een omgeving deel (hoe is het dier onderhoud).
1.2. Vergelijkende genetica
- Erfelijke aandoeningen komen gewoonlijk voor bij meerdere species (bij de hond,
mens, rund, het paard, varkens…) als jij een ziekte diagnosticeert moet u altijd
onderzoeken als het ook bij andere species voorkomt:
Info uit de “data rijke” species (diermodel) kan gebruikt worden voor een
“data arme” species.
Omgekeerd (info uit de “data arme” species voor een “data rijke” specie) kan
ook gebruikt worden (maar minder frequent).
a. Maligne hyperthermie (MH) – stressgevoeligheid
Halothane = anestheticum
- Genotype:
Autosomaal recessieve aandoening bij MH varkens en MH mensen.
Missense mutatie in RYR1 gen gevonden bij de MH mens en varkens.
RYR1 = calciumkanaal in spiercellen.
Opmerking: ook (dominante) mutatie in RYR1 bij MH paarden en honden.
- Fenokopie:
Ryanodine is een alkaloïde van bepaalde planten die de RYR1 kunnen
blokkeren.
- Prevalentie:
Heel hoge frequentie bij piétrain en Belgische landvarkens (BL) door associatie
met gewenst vleestype (specifieke selectie) belangrijk economische
verliezen (de dieren sterven van stress in de vachtwagen gestorven dieren
kunnen niet meer in de alimentaire keten terechtkomen).
- Fenotypische test:
8
, Halothaan rigor (na het halothaan injectie is het varken is gelegen met alle
zijn poten omhoog gestrekte >< als na het halothaan injectie is het varken niet
in rigor is hij stressresistent).
g. Hemofilie B
- Genotype:
X-gebonden recessief meer bij mannen dan bij vrouwen.
- Oorzaak:
Glycine (gly) > glutamate (glu) in coagulatiefactor IX en gly is cruciaal voor 3°
structuur.
- Prevalentie:
Bij de mens, varken, rund, kat en hond.
h. Alexander disease labrador
- Genotype:
Autosomaal dominante aandoening bij mens en labrador (labrador met
gelijkaardig fenotype = swimming puppy syndrome).
Veel mutaties in glial fibrillary acidic protein gen (GFAP).
- Oorzaak:
Astrocyt dysfunctie fataal neurodegeneratie.
1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties
Nauw verwante = apparenté proche
Dikwijls = souvent
In een aantal gevallen is dezelfde mutatie aanwezig in evolutief (nauw) verwante diersoorten
als gevolg van domesticatie kan de mutatie overgedragen zijn vanuit de wilde soort de
mutatie is dikwijls (zeker niet altijd) aanwezig in alle rassen van de gedomesticeerde soort.
a. N-mannosidose rundAcetyltransferase (NAT)
Jakhals = chacal
- Functie van NAT:
NAT voert talrijke acetylaties uit activatie/inhibitie van enzymen.
- Specificiteit van hondachtigen:
Alle honden zijn NAT- (ze hebben geen NAT1 en NAT2 genen) ze hebben
geen functioneel NAT, net zoals de wolf, vos en jakhals.
9
GENETICA EN
PATHOGENETICA
Hoofdstuk 1
UGENT
Faculteit diergeneeskunde
, Kwantitatieve genetica en
pathogenetica
Deel
1
,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica.......................................................5
1.1. Fenokopies.............................................................................................................................5
1.2. Vergelijkende genetica...........................................................................................................8
1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties...............................................................................9
1.4. Onvolledig penetrantie.........................................................................................................10
1.5. Variabele expressiviteit........................................................................................................10
1.6. Aangeboren/congenitaal ≠ erfelijk.......................................................................................11
1.7. Classificatie van erfelijke aandoeningen...............................................................................12
I. Algemene verspreiding ≠ genetische heterogeniciteit....................................................14
Genetische heterogeniteit...................................................................................................................14
Epitheliogenesis imperfecta............................................................................................................14
Goitre...............................................................................................................................................15
Dermatosparaxie.............................................................................................................................16
Compound heterozygoot................................................................................................................17
1.8. DNA beschadiging en mutagenese........................................................................................19
I. Somatische mutaties ≠ kiemlijnmutaties........................................................................20
II. Epimutaties...................................................................................................................20
Mestabiele epi-allelen..........................................................................................................................20
I. Replicatiefouten.............................................................................................................21
III. Strand slippage............................................................................................................22
IV. Ongelijke overkruising.................................................................................................22
Ziekte van Huntington..........................................................................................................................23
Fragiel X-syndroom..............................................................................................................................23
Myoclonus epilepsie van Lafora (zie p.9).............................................................................................23
V. Spontane deaminatie....................................................................................................23
VI. Spontane depurinatie..................................................................................................23
VII. Tautomerisatie...........................................................................................................24
I. Mutagene baseanalogen...............................................................................................24
VIII. Intercalerende heterocyclische mutagenen................................................................25
IX. Chemische mutagenen.................................................................................................26
Alkylerende mutagenen.......................................................................................................................26
Deaminderende mutagenen................................................................................................................26
Oxidatieve reacties...............................................................................................................................26
X. Straling.........................................................................................................................26
1.9. Verschillende type mutaties.................................................................................................27
I. Gespleten verhemelte Nova Scotia duck tolling retriever................................................27
I. Voorwaartse mutaties...................................................................................................28
XI. Reverse mutaties.........................................................................................................28
XII. Loss-of-function mutatie.............................................................................................28
2
,XIII. Gain-of-function mutatie...........................................................................................28
Henny feathering (HF*H) bij de kip.....................................................................................................28
XIV. Conditionele mutatie.................................................................................................29
Voorbeeld conditionele mutatie : Himalaya allel Chi............................................................................29
XV. Silent mutaties (of synonymous mutaties)..................................................................30
XVI. Missense mutatie.......................................................................................................30
XVII. Nonsense mutaties...................................................................................................31
XVIII. Suppressormutaties.................................................................................................31
XIX. Leesraam mutaties....................................................................................................31
XX. “Splice site” mutaties..................................................................................................32
Duchene musculaire dystrofie (DMD)..................................................................................................32
Ziekte van von Willebrand (VWD)........................................................................................................33
XXI. Regulatorische mutaties............................................................................................34
Hemofilie B bij de Duitse pointer.........................................................................................................34
Hoofdstuk 1B : Algemene aspecten van populatiegenetica...............................................35
1.1. Definitie van populatiegenetica............................................................................................35
1.10. Populatie en genenpoel......................................................................................................35
1.11. Panmixie.............................................................................................................................36
1.12. Allelen en genotypenfrequenties........................................................................................36
I. Vanuit fenotypenfrequenties..........................................................................................37
XXII. Vanuit genotypenfrequenties....................................................................................37
XXIII. Populatiegenetica misopvattingen...........................................................................37
XXIV. Wet van Hardy-Weinberg........................................................................................37
Principes Wet van H-W........................................................................................................................37
Voorbeeld Wet van H-W......................................................................................................................38
I. Voorbeeld dwerggroei Friese paarden............................................................................39
1.13. Wijzigingen in de genetische structuur van populaties.......................................................41
I. Verdwijnen de negatieve mutaties weer vanzelf?..........................................................42
Invloed van het milieu..........................................................................................................................42
Invloed van andere genen/allelen.......................................................................................................43
Invloed van linkage..............................................................................................................................43
XXV. Mutatie hot spot.......................................................................................................43
XXVI. De mutatie snelheid ............................................................................................43
XXVII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutaties......................................44
Voorbeeld invloed van mutaties op de allelenfrequenties.................................................................45
Mutatie evenwicht...............................................................................................................................45
XXVIII. Wijzigingen in allelfrequentie onder invloed van mutatie : algemene besluiten.....45
Migratie (gene flow).............................................................................................................................46
Migratie : voorbeeld........................................................................................................................46
Migratie : bidirectionele migratie...................................................................................................47
Migratie : toepassingen (via kruisingen).........................................................................................47
3
, Selectie.................................................................................................................................................47
Selectie : fitness...............................................................................................................................47
Selectie : artificiële >< natuurlijke selectie......................................................................................47
Selectie : effect van de (natuurlijke) selectie op (kwantitatieve) kenmerken................................48
Selectie : het algemene selectiemodel...........................................................................................48
Selectie : selectiecoëfficiënt “s”......................................................................................................49
Selectie : het effect van selectie op de HWE...................................................................................49
Selectie : verschillende selectietypes..............................................................................................50
Genetische drift....................................................................................................................................56
Genetische drift : stichterseffect (“founder effect”).......................................................................56
Genetische drift : kans op fixatie.....................................................................................................57
Genetische drift : voorbeeld van Severe Combined Immuno Deficiency (SCID) bij paarden.........57
XXIX. Selectie – mutatie evenwicht...................................................................................57
Neutrale mutaties................................................................................................................................57
Negatieve mutaties..............................................................................................................................58
Negatieve mutaties : waarom blijven dergelijke allelen in een populatie ?...................................58
XXX. Inteelt.......................................................................................................................59
Assortatieve paring en inteelt..............................................................................................................59
Gevolgen van inteelt op een populatie................................................................................................60
IBD en IBS.............................................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F...............................................................................................................................60
Inteeltcoëfficient F : berekening van F voor individuen..................................................................61
Inteeltcoëfficient F : stappen in het berekenen..............................................................................61
Inteelt op het populatie niveau...........................................................................................................65
Inteelt op het populatie niveau : de effectieve populatiegrootte..................................................65
Inteelt op het populatie niveau : waarom is Ne altijd kleiner dan N?............................................65
Inteelt op het populatieniveau : reproductief succes.....................................................................66
Inteelt op het populatieniveau : effect op de genotypefrequenties..............................................66
Inteelt depressie..................................................................................................................................67
Inteeltdepressie : voorbeeld...........................................................................................................67
Inteeltdepressie : kanker.................................................................................................................68
Inteeltdepressie : frequentieverdelingen en kwantitatieve kenmerken........................................68
Inteeltdepressie : heterosis.............................................................................................................68
Daling in heterozygositeit door inteelt................................................................................................69
XXXI. Verwantschap..........................................................................................................69
Directe verwantschap..........................................................................................................................69
Directe verwantschap zonder inteelt..............................................................................................69
Directe verwantschap met inteelt...................................................................................................70
Collaterale verwantschap....................................................................................................................70
Collaterale verwantschap zonder inteelt........................................................................................70
1.14. Evolutie van de inter- en intrapopulatie variatie (samenvatting)........................................71
1.15. Genetische belasting van een populatie (genetic load).......................................................72
Voorbeeld examen vragen................................................................................................73
4
,Hoofdstuk 1A : Algemene aspecten van pathogenetica
Is het erfelijk?
Overerving = héritage
Is dat erfelijk? Is een vraag die komt altijd toe om te bepalen als het erfelijk is of niet, is de
diagnose (exacte bepaling van fenotype) heel belangrijk op basis van u diagnose kunt u
verschillende aspecten onderzoeken:
- Bepaling type van overerving (autosomaal, X/Y-gebonden, dominante, recessief):
Analyse van de stambomen: zijn er bepaalde patronen (ja of nee):
Bij monogenische ziekten: vindt u mooie patronen.
Bij multifactoriele ziekten (complexe overerving): helemaal geen
patroon.
- Bepaling prevalentie – populatiegenetica.
- Bepaling significantie via statistische analyse (beperkt want de praktisch aspect is
belangrijker).
1.1. Fenokopies
Fenokopie = een fenotype veroorzaakt door milieu-invloeden (geen gen betrokken) dat
identiek is aan het fenotype veroorzaakt door een mutatie (genotype, volledig genetisch)
puur op basis van diagnose kunnen deze twee niet onderscheiden.
a. Acheiropodie
- Fenotype:
Mensen (dieren) zonder handen, armen, voeten of benen.
- Genotype:
Kan erfelijk zijn (veroorzaakt door bepaalde mutaties).
- Fenokopie:
Kan zuiver door milieu omstandigheden veroorzaakt worden (bv. het gebruik
van bepaalde farmaca, straling…).
b. Hemofilie A en B
- Fenotype:
Stollingsstoornissen.
- Genotype:
5
, Bepaalde mutaties (X-gebonden recessief) problemen met
stollingsfactoren VIII en IX.
- Fenokopie:
Ratvergift (Brodifacoum (warfarine)).
Verhaal: bij een Grote Pyrenee nest waren 7 puppies op 12 die doodgeboren
waren wij zagen ‘hemofilie’ zowel bij vrouwtjes (XX) dan bij mannetjes (XY)
+ de moederdier was goed dat kan niet erfelijke hemofilie zijn want
hiermee zijn de mutaties X-gebonden en recessief (het zou meer de
mannetjes aanraken dan de vrouwtjes) omgeving onderzoek:
aanwezigheid van ratengift die niet zo gevaarlijk voor de teef was maar wel
voor de pups.
- Hoe het werkt?
Op het schema:
Wij zien een bloedstolling cascade met de bloedstolling factor 2.
De glutamylcarboxylase verwerkt de bloedstolling factor 2 het
wordt actief Dat proces is mogelijk dankzij de omzetting van de vitK
(= co-factor leverancier van C) in epoxy-vit K de epoxy-vitK wordt
normaal altijd terug in vitK omgezet door de epoxide reductase
(recyclage systeem).
Warfarine gaat de epoxide reductase blokkeren de recyclage is
geblokkeerd tekort in vitK de cascade is onmogelijk.
c. -mannosidose rundmannosidose rund
- Fenotype:
Dieren zijn normaal bij geboorte progressief toenemende neurologische
storingen (agressief en ongecontroleerde bewegingen).
- Oorzaak:
De lyse van de mannoserijke oligosacchariden is geblokkeerd opstapeling
van die oligosacchariden in de lysosomen van de neuronen = een typische
stapelingsziekte.
6
, - Genotype:
Autosomale recessieve aandoening als gevolg van een mutatie in het gen
“MAN2B1” coderend voor lysosomaal -mannosidase (opmerking: de mutatie
is verschillend bij Angus en Galloway).
-mannosidase is een enzyme die zorgt voor het afbreken van de
mannoserijke oligosacchariden in de lysosomen.
- Fenokopie:
Locoweeds = is a common name for any plant that produces swainsonine (= a phytotoxin).
Eten van “locoweeds” bv. Swainsona die het alkaloïde swainsonine bevatten =
een inhibitor van -mannosidase.
d. Fenokopie: creeper
- Fenotype:
Dieren met korte poten.
- Genotype:
Autosomaal dominante aandoening als gevolg van deletie van het gen IHH
(indian hedgehog):
Als heteroloog (bij heterozygoten): het dier is ziek = de creepers.
Als homoloog (bij homozygoten): het is letaal.
- Fenokopie:
Kan kuntstmatige (om te kijken wat er gebeurt of als diagnostisch middel):
injecteren insuline in eieren kippen met dezelfde fenotype als creepers.
e. Gestandaardiseerde controles
In rekening brengen = pris en compte
Het milieu (planten, voeding, moederdier…) kan een super belangrijk factor zijn bij het
optreden van ziekten het kan u diagnose verstoren wij zullen proberen de milieu-
invloed te minimaliseren maar het uitschakelen van alle milieu-invloeden is praktisch
onmogelijk! We werken met gestandaardiseerde controles (‘matched controls’) = de
gestudeerde dieren in hetzelfde milieu brengen.
Welke gestudeerde dieren? Normale (niet-aangetatste) dieren van (liefst) dezelfde worp
(dezelfde ouders) als de aangetaste dieren niet-aangetaste en aangetaste dieren zijn dus
genetisch (zoveel mogelijk) gelijkaardig de omgeving factoren zijn zoveel mogelijk in
rekening gebracht.
7
, f. Is het erfelijk ivm fenokopie?
Levensverwachting = espérance de vie
- Hoe?
Kijken naar familie en rassen bv. (Als het een erfelijk ziekte is, komt het meer
binnen bepaalde families of rassen voor) familiale- of raspredispositie.
- Let op!
Als het komt meer binnen een familie voor dan binnen een andere, is het
geen bewijs dat het erfelijk is (bv. ratengift (warfarine): de familie A is in
contact gewas met het product maar de familie B niet) >< rasgebonden =
erfelijk.
Altijd denken dat het kan ook puur door het milieu beïnvloed worden.
- Bij voorbeeld:
De levensverwachting = een duidelijk raspredispositie (lange leven of korte
leven) maar het is ook een omgeving deel (hoe is het dier onderhoud).
1.2. Vergelijkende genetica
- Erfelijke aandoeningen komen gewoonlijk voor bij meerdere species (bij de hond,
mens, rund, het paard, varkens…) als jij een ziekte diagnosticeert moet u altijd
onderzoeken als het ook bij andere species voorkomt:
Info uit de “data rijke” species (diermodel) kan gebruikt worden voor een
“data arme” species.
Omgekeerd (info uit de “data arme” species voor een “data rijke” specie) kan
ook gebruikt worden (maar minder frequent).
a. Maligne hyperthermie (MH) – stressgevoeligheid
Halothane = anestheticum
- Genotype:
Autosomaal recessieve aandoening bij MH varkens en MH mensen.
Missense mutatie in RYR1 gen gevonden bij de MH mens en varkens.
RYR1 = calciumkanaal in spiercellen.
Opmerking: ook (dominante) mutatie in RYR1 bij MH paarden en honden.
- Fenokopie:
Ryanodine is een alkaloïde van bepaalde planten die de RYR1 kunnen
blokkeren.
- Prevalentie:
Heel hoge frequentie bij piétrain en Belgische landvarkens (BL) door associatie
met gewenst vleestype (specifieke selectie) belangrijk economische
verliezen (de dieren sterven van stress in de vachtwagen gestorven dieren
kunnen niet meer in de alimentaire keten terechtkomen).
- Fenotypische test:
8
, Halothaan rigor (na het halothaan injectie is het varken is gelegen met alle
zijn poten omhoog gestrekte >< als na het halothaan injectie is het varken niet
in rigor is hij stressresistent).
g. Hemofilie B
- Genotype:
X-gebonden recessief meer bij mannen dan bij vrouwen.
- Oorzaak:
Glycine (gly) > glutamate (glu) in coagulatiefactor IX en gly is cruciaal voor 3°
structuur.
- Prevalentie:
Bij de mens, varken, rund, kat en hond.
h. Alexander disease labrador
- Genotype:
Autosomaal dominante aandoening bij mens en labrador (labrador met
gelijkaardig fenotype = swimming puppy syndrome).
Veel mutaties in glial fibrillary acidic protein gen (GFAP).
- Oorzaak:
Astrocyt dysfunctie fataal neurodegeneratie.
1.3. Vergelijkende genetica: “oude” mutaties
Nauw verwante = apparenté proche
Dikwijls = souvent
In een aantal gevallen is dezelfde mutatie aanwezig in evolutief (nauw) verwante diersoorten
als gevolg van domesticatie kan de mutatie overgedragen zijn vanuit de wilde soort de
mutatie is dikwijls (zeker niet altijd) aanwezig in alle rassen van de gedomesticeerde soort.
a. N-mannosidose rundAcetyltransferase (NAT)
Jakhals = chacal
- Functie van NAT:
NAT voert talrijke acetylaties uit activatie/inhibitie van enzymen.
- Specificiteit van hondachtigen:
Alle honden zijn NAT- (ze hebben geen NAT1 en NAT2 genen) ze hebben
geen functioneel NAT, net zoals de wolf, vos en jakhals.
9
