Pharmacokinetiek en pharmcologie
Tablet innemen: gaat naar maag (oplossen door uiteen te vallen en op te lossen door de lage
pH) à dd (absorptie (trans-/paracellulair transport) /eliminatie) à lever (first pass effect)
à systemische circulatie.
HOOFDSTUK 1 – ABSORPTIE EN ELIMINATIE
Belangrijke zaken om te onthouden uit H1: hoe moleculen over membranen geraken
(trans/para) en hierbij de factoren van invloed (pH, complex vorming, bypass), waarom er
er verkozen wordt om GM’en met water in te nemen en niet met pompelmoessap en
waarom bijna altijd nuchtere inname de voorkeur krijgt (maar niet altijd).
Enkele aandachtspunten hierbij:
• Absorptie (dd): voor geneesmiddelen vaak via transcellulair (door de cel) transport via
passieve diffusie (wet van fick: V = D . P . (A/d) . (Co-Ci) met P afhankelijk van de vet water
verhouding) of mbv transporters (ookwel carrier mediated transport genoemd).
Transporters: hun snelheid is afhankelijk van de MM wet die zegt dat de snelheid van
verplaatsing van de moleculen afhankelijk is van de concentratie van het substraat, Vmax
en Km. Deze volgt tot Km een lineair verband (in de V ifv C curve, zie dia 10) en daarna
vlakt deze af naar een plateau (saturatie) omdat alle transporters stillaan verzadigd
geraken. Gevolg: als pt een GM neemt met dosis D en deze dosis heeft geen effect dan
heeft het geen nut om de dosis te gaan verdubbelen want de transport snelheid gaat niet
meer verdubbelen (Men verhoogt dan wel de frequentie van dosering)! Bij transporters is
er soms ook competitie voor de transporter (selectiviteit is dus een tweede belangrijke
eigenschap van een transport): bv L-dopa met AZ uit voeding ó daarom beter om GM’en
op een nuchtere maag te nemen! Uitzondering: stel dat je wil dat een geneesmiddel net
effect heeft in de maag dan wil je liefst dit innemen met voedsel.
Diffusie en carrier mediated transport komen samen voor en daarom is het netto transport
groter dan voor beide apart (foto dia 12) waarbij er tot Km een lineair verband is tussen
Vmax ifv de conc.
Het effect van H20 oplosbaarheid en permeabiliteit m.b.t. het feit dat je een GM best met of
zonder voedsel inneemt (samen met voedsel dat stijgt de pH van de maag want het eten dat
je inneemt is basisch à er gaan meer zwakke basen aanwezig zijn van het GM waardoor de
permeabiliteit en H20 oplosbaarheid dalen. Ook stijgt de verblijftijd in de maag (de absorptie
wordt dus uitgesteld en zo ook de werking van het GM. In de voeding zitten ook andere zaken
in de voeding aanwezig die een invloed hebben zoals vezels die GM’en kunnen absorberen
waardoor er minder GM wordt opgenomen. Ook kunnen twee of driewaardige kationen
precipitatie veroorzaken (door complex vorming) waardoor er minder opname is van het GM
vanuit de dd). Dia 31: toont een situatie waarbij voedsel impact heeft op de pharmacokinetiek
van het GM, je zou een curve kunnen krijgen en dan moet je kunnen beoordelen of het GM
met of zonder voeding werd ingenomen en of het p.o. of IV werd ingenomen.
Naast deze speelt ook de ionisatiegraad een belangrijke rol: zo zijn er voor ASA (pka = 3) bv
veel meer geladen moleculen in de DD (pH = 7,5), deze kunnen minder goed over de
1
,enterocyten geabsorbeerd worden (pH partitie theorie van Henderson en Hasselback dit
verklaard) omdat ze goed wateroplosbaar (= lage P) zijn (omdat de geladen deeltjes water
aantrekken en zo een watermantel rond het deeltje vormen).
à Een voorbeeld: een LA moet ongeladen zijn om de zenuwvezel binnen te geraken.
à Voorbeeld 2: in de nieren is er enkel uitwisseling van ongeladen deeltjes (GM’en of andere)
tussen de capillaire en de tubuli.
Een iets wat speciaal geval dat ook invloed kunnen hebben op de absorbtie van GM’en is de
bypass van de maag bv: het absorberende oppervlakte verandert dan en er is geen absorptie
meer in de maag (want deze is gebypassed): gevolg hiervan is dat de Cp piek lager zal liggen
(= daling van Cmax) en dat hierdoor de biologische beschikbaarheid (gekarakteriseerd door
AUC) sterk daalt. Waardoor er een sterk vermindert effect is van het GM!
• Eliminatie: Ook in de DD. Dit kan via leverenzymen zoals CYP3A4 (aanwezig in de enterocyt
van dd) of door effluxpompen
o Effluxpompen zoals p-glycoproteïne (effluxpomp van het MDR gen), pompen GM
terug uit de cel. ó Toepassing in kanker therapie door het te blokkeren/inhiberen met
of TAXAMEN (PACLITAXEL, ookwel TAXOL genoemd) een cytostaticum. Ander
voorbeeld: Er zijn GM’en zoals RIFAMPICINE (GM tegen TBC) die ervoor kunnen zorgen
dat het aantal effluxpompen serieus toeneemt à gevolg: een ander GM: DIGOXINE zal
bijna niet meer in de cel geraken! Zo zal de Cp piek van DIGOXINE lager liggen en dit
vooral bij de toediening oraal. Bij effluxpompen moet er ook op worden gepast met p-
glycoproteïne-inhibitoren zoals VERAPAMIL, AMIODARONE à deze zouden tot een
gevaarlijk hoge dosis van DIGOXINE kunnen leiden.
o CYP3A4: voorbeeld FELOPIDIPINE (calciumblokker à relaxatie spieren à BD verlager
ó reflextachycardie). Deze wordt afgebroken door CYP3A4 in de dd. In n.o. heeft deze
een F gelijk aan 15%. Maar als je dit met pompelmoessap (= CYP3A4 blokker) zijn
innemen zal de F stijgen waardoor er meer in de systeemcirculatie terechtkomt (Cp
veel groter) en dus groter effect (hypotensieve crisis ó zeer gevaarlijk bij mensen met
hartproblemen omdat ze al meer 02 nodig hebben!). Daarom GM innemen met water!
HOOFDSTUK 2 – DISTRIBUTIE
Distributie = verdeling van het GM van het bloed naar de weefsels, deze is reversiebel! Deze
reversiebiliteit kan tot redistributie leiden!
Dia 34 toont de relatie tussen fu (ongebonden fractie GM in plasma) ifv Cp (totale
plasmaconcentratie): hypoalbuminemie (albumine is een zeer groot plasmaEW voor transport
in het bloed van bv GM’en, omdat het zo groot is kan het meerdere GM’en binden) zou ervoor
zorgen dat fu groter is bij een lagere Cp omdat er minder EW’en in het bloed zijn die aan het
GM zouden kunnen gaan binden.
• IBUPROFEN (anti-inflammatoire pijnstiller) , ACENOCOUMAROL (= vitK antagonist) hebben
bijvoorbeeld een heel hoge proteïne binding waardoor het bijna niet tot in de weefsels
geraakt ó Vd (= fictief distributie volume in L, ‘fictief’ omdat het zeer hoog kan zijn bv
14000L) is dus zeer laag. Beide innemen geeft problemen owv competitie van beide voor
binding aan de plasmaEW’en.
2
,• CAFFEÏNE daarentegen kent geen proteïne binding à Vd hoog: alles van bloed naar de
weefsels.
Het is enkel de fu fractie (= ongebonden deel van het GM in het bloed) dat van het bloed
kan overgaan naar de weefsels! Deze is dus maw verantwoordelijk voor de werking van het
GM. fu is afhankelijk van Cu en Cp(t). Hoe effect? GM (D) bindt in de weefsels op zijn receptor
R en vormt zo een complex DR à zo krijgen we een effect (E). Bij hypoalbuminemie (te kort
aan bindingsplaatsen tgv nier/leverziektes) zal de Cu sterk stijgen waardoor de D die de R
bereikt veel hoger zal zijn à effect veel groter! Ook polyfarmacie zou dit kunnen veroorzaken
(niet omdat Cu stijgt) maar wel omdat de dosis in het algemeen stijgt in het bloed waardoor
er meer naar de weefsels zal treden. Deze twee zijn van groot belang bij GM’en met een lage
werkingsdosis (van hun moet er meer een heel lage D (fu) in de weefsels geraken, bv 1%, als
de fu dan stijgt naar 2% dan is dit een verdubbeling (!!) wat dus een zeer grote impact kan
hebben)!
Vd is een parameter die de distributie van het bloed naar de weefsels uitdrukt. Vd is
afhankelijk van de hoeveelheid dat in het lichaam zit (Ab) en van de de totale
plasmaconcentratie (Cp). Vd stijgt naarmate er meer vanuit de vasculaire component (het
bloed) naar de weefsels over gaat. Vd leert dus in welke mate het GM in het bloed of in het
weefsel zit en Vd is in n.o. altijd een constante. Verklaring, stel: je verdubbelt de dosis van
een GM, Ab stijgt maar Cp stijgt ook ó verhouding is dus constant dus Vd is cte!
Gevolg van Vd mbt tot de verdeling over de verschillende weefsels: het geneesmiddel zal
altijd eerst aankomen in het bloed zelf (bij IV toediening), hierna in goed doorbloede weefsels,
dan in spieren en dan pas in vet (zeer slecht doorbloed). Voorbeeld THIOPENTAL
(NARCOTICUM): heeft een grote Vd dit is nodig omdat het goed door de weefsels (zoals BBB:
deze bevat tight junctions in de endotheellaag + BM + voetjes van astrocyten en pericyten ó
enkel GM’en met P groter (= lipofiel = grote Vd) dan 1 (via diffusie) of mbv transporters) moet
kunnen zodat snel een effect heeft. Het komt pas laatst in de spieren en vet en zal hier dus
langer effect hebben. Deze (vooral vet) kunnen als ‘depot’ dienen dat opnieuw GM kan
vrijgeven aan het bloed! = Redistributie!
Een hoge Vd heeft zo zijn voor- en nadelen:
• TETRACYCLINE: vormt complexen met calcium in het bot en tanden ó ongewenst effect:
Bruin verkleuring van de tanden.
• KETOCONAZOLE: accumuleert in de nagels ó gewenst effect: geschikt antimycoticum
HOOFDSTUK 3 – ELIMINATIE - FIRST PASS EFFECT IN DE LEVER
Zagen voorheen al dat de dd ook een zekere vorm van eliminatie voorziet maar nu gaan we
de eliminatie in de lever (en nieren) bekijken. Eliminatie noemen we ook wel klaring en deze
is IRreversiebel (want is weg na uitplassen).
Klaring gebeurt op twee verschillende manieren: enerzijds via biotransformatie in de lever
en anderzijds via excretie via de nieren (+ via de absorptie zoals we eerder zagen).
Een geneesmiddel kan ofwel meteen in de VCI (van het hart) en zo in de circulatie
terechtkomen of onrechtstreeks via de hepatocyt (= klaring via de lever (= biotransformatie
3
,via fase 1 en 2 reacties) naar de VCI. Wij bekijken nu deze laatste (via de hepatocyt): Fase 1
reacties (reductie, oxidatie (!), hydroxylatie = niet-synthetische reacties) verhogen de
wateroplosbaarheid. Fase 2 reacties (conjugatie reacties = synthetische reacties) voegen iets
extra toe aan het GM. Het resultaat is dat ze het GM progressief meer oplosbaar maken! Nut?
Vd kleiner (= GM wil niet naar de weefsels omdat het liever in het waterige bloed zit).
Probleem: geraakt niet meer uit de hepatocyt. Oplossing: transporters transporteren het
geconjugeerde GM uit de hepatocyt in de circulatie. Ook kan het zijn dat er een deel van de
geconjugeerde vorm vanuit de lever in de galwegen terechtkomt (= billaire excretie (ó
opmerking normale excretie is gewoon van de lever naar het bloed)) en dus via de
enterohepatische recirculatie terug in de dd beland om opnieuw via de enterocyten van de
dd opgenomen te worden en zo terug in de lever te komen. Dit is dus een vorm van
redistributie waardoor we een tweede piek zouden zien in de kinetische curve. Dit is nuttig
omdat we zo bijna een verdubbeling van de werkingstijd krijgen! ó Van dit principe wordt
er gebruik gemaakt voor bv de anti-conceptie pil zodat de concentratie niet onder de MEC
daalt (zo zeker geen zwangerschap omdat er dan nooit geen eitje kan ontsnappen). Factoren
van impact op de recirculatie zijn diarree en AB ó Ze verlagen de absorptie tijd waardoor er
niet genoeg GM opgenomen wordt (En dus mogelijke zwangerschap)!
à Netto is er dus 1 deel dat rechtstreeks in de VCI kan en 1 deel dat via de hepatocyt in de
VCI komt (opmerking: dit deel is het deel dat meer wateroplosbaar (hydrofiel) gemaakt werd
en kan via renale excretie uitgescheiden worden, het lipofiele geneesmiddel = het gene dat
rechtstreeks naar de VCI ging wordt gereabsorbeerd vanuit de nieren naar het bloed en dus
niet renaal geklaard).
Klaring is afhankelijk van enkele factoren: de doorbloeding (Q, deze is bv verstoord bij cirrose)
van een orgaan en het ER (extractie ratio). Het ER is afhankelijk van de concentratie van het
GM voor en na passage door de lever. Als ER < 0,3 dan is de intrinsieke klaring (= de mate
waarin het klarende orgaan het GM uit het bloed kan verwijderen, deze is onafhankelijk van
de flow door het orgaan) gelimiteerd door de metabole capaciteit, als ER > 0,7 dan is de
intrinsieke klaring gelimiteerd door de doorbloeding (Q). Onthoud vooral dat de
doorbloeding een grote impact op de klaring op de klaring + dat de klaring in de lever (=
intrinsieke klaring) ook afhankelijk is van de metabole capaciteit en de doorbloeding.
Nu gaan we iets dieper ingaan op de enzymen die een rol spelen tijdens het biotransformatie
proces (= fase 1 en 2 reacties), deze enzymen noemen we de CYP’s en zijn allemaal familie van
CYP450. Degene waar wij op gaan focussen zijn CYP2D6, CYP2C9/19 en CYP3A4 omdat deze
belangrijk zijn bij de mens en spelen respectievelijk een rol bij 25%, 25% en 50% van de
oxidatieve reactieve omzettingen/reacties in de lever (CYP450 kunnen nl een zuurstof in een
substraat inbouwen (=oxidatie reacties). CYPs kunnen geïnduceerd of geïnhibeert worden en
zo de intrinsieke klaring van de lever versterken of verlagen!
• Inductie: = verhogen van hun werkingscapaciteit, bv door ANTI-EPILEPTICA of TBC-GMs
(worden chronisch ingenomen dus hun effect is chronisch) à gevolg: GM sneller afbreken
à grotere dosis nodig voor zelfde effect.
• Inhibitie: = verlagen van hun werkingscapaciteit, bv door AZOLE ANTI-MYOTICA of
MACROLIDE AB (CYP3A4) of pompelmoessap (hun effect is acuut omdat ze meteen op het
substraat binden) à gevolg: GM trager afbreken à lagere dosis nodig voor zelfde effect
(gunstig) maar kan ook leiden tot een toxisch effect omdat GM langer aanwezig is!
4
,De CYPs meer in detail: zie dia 68 voor een overzicht!
• CYP3A4:
o Belangrijke substraten van dit enzym zijn de STATINES, DIHYDROPYRIDINE CALCCIUM
ANATAGONISTEN (behalve amlodipine) en andere zoals de pil (zie dia 50). Deze zijn
exclusief afhankelijk voor hun afbraak van CYP3A4 en kunnen dus door
inductie/inhibitie sneller/trager afgebroken worden met een veranderde F als gevolg.
o CYP3A4 inhibitoren: veroorzaken stijging van F en verhogen de Cp dus sterk! Gevolg:
torsades de pointers (QT-verlenging, CISPRAMIDE), rabdomyolysis (STATINES).
¨ Competitieve (snel reversibel): ANTIMYCOTICA/ AZOLEDERIVATEN (behalve
FLUCONAZOL)
¨ Niet competitieve (traag reversibel): MACROLIDE AB (behalve AZITHROMYCINE)
¨ Irreversibele: pompelmoessap
o CYP3A4 inductoren: veroorzaken daling van F en verlagen de Cp dus sterk!
¨ Anti-epileptica (CARBAMZEPINE, FENYTOINE)
¨ RIFAMYCINES (RIFABUTIN, RIFAMPICIN = TBC)
¨ SINTJANSKRUID (krachtige inducer!, tegen antidepressie, = een fytopharmaca dat
niet in therapie kan gebruikt worden)
• CYP2D6:
o Deze hebben verschillende genetische polymorfismes die allen een verschillende
impact hebben op de snelheid van het metabolisme (90% zijn extensive (normale)
metabolizers, 5% zijn fast en 5% zijn slow). Deze gaan een belangrijke impact hebben
op de werking van de substraten omdat ze het effect en bijwerkingen van het GM
beïnvloeden.
o Substraten: CODEÏNE (wordt omgezet naar MORFINE dat veel krachtiger is ó snelle
metabolizers maken veel meer morfine aan à hoofdpijn snller weg maar ook meer
AE’s, slow metabolizers hebben dan weer hogere concentratie van codeïne nodig).
Andere substraten: BETA-BLOCKERS
o Vbn van een polymorfisme van CYP2D6:
¨ METOPROLOL (betablokker van beta 1 receptor ó brachycardie) (dia 57 zien we
impact van slow vs fast vs ultra fast)
¨ TAMOXIFEN: dit wordt omgezet naar ENDOXIFEN (= SERM = selectieve oestrogeen
receptor modulator). Toepassing: borstcarcinomen = oestrogeengevoelige
tumoren, tamoxifen remt de tumor dus beter om hier een fast metabolizer te zijn
omdat endoxifen het effect uitvoert.
o Inhibitoren: QUINIDINE
• CYP2C9/19: kent ook een genetisch polymorfisme
o CLOPIDOGREL (prodrug, = anti-aggregans) dat via het enzym naar een actieve
metaboliet wordt omgezet. Willen hier liefst fast metabolizers zodat er zoveel
mogelijk actieve metaboliet gevormd wordt en dus zo weinig mogelijk kans is op
thrombose.
• CYP1A2: heeft THEOFYLLINE als substraat. Theofylline dient om de luchtwegen open te
houden en zo de ademhalingscapaciteit te verbeteren (bij rokers). Het CYP enzymen wordt
door roken geïnduceerd en dus minder effect! ó Rokers branden hun eigen geld op omdat
ze steeds een hogere dosis moeten gaan halen (Dit is hetzelfde voor ERLOTINIB).
Alcohol kan ook een impact hebben op enzymes (ADH en ALDH en andere) in ons lichaam.
Stel ADH-deficiëntie à ethanol accumulatie ó onmiddellijk dronken. ALDH-deficiëntie à
acetyldehyde accumulatie ó toxisch en dus ziek worden. DISULFIRAM (GM bij mensen met
5
,alcoholverslaving) is een GM ALDH blokkeert en dus zorgt dat we meteen misselijk worden bij
het drinken van alcohol! Disulfiram effect = andere stoffen (AB zoals METRONIDAZOL en
TINIDAZOL) kunnen het effect van disulfiram nabootsen! Daarom alcohol niet met AB
combineren! Gevolgen van alcohol:
• Acuut te veel alcohol innemen: gevolg: disulfiram effect, versterking van hypoglycemische
GM’s zoals SULFONAMIDEN en INSULINE, remming van pre-systemische afbraak door rode
wijn bij CYCLOSPORINE
• Chronisch alcohol gebruik: versnelde klaring door inductie van leverenzymen!! Resultaat
is een lagere Cp van het GM. Opgelet bij levercirrose (het uiteindelijke gevolg van
chronisch alcoholgebruik) krijgen we dan we een heel hoge Cp! Verklaring: cirrose
introduceert de portale cavale shunt = doorbloeding lever beperkt door ontsteking van
het parenchym, het bloed zoekt vanuit de vena porta alternatieve wegen om in de VCI te
geraken (= bypassing van de lever) à gevolg: geen first-pass effect à F stijgt zeer hard!
Waardoor Cp sterk stijgt. Dus in beginstadium moet je net heel hoge dosis GM geven en
in verdere stadia (cirrose) heel lage dosis!
De fase 2 reacties van de lever: voorbeelden zijn glucuronidatie, sulfatatie, acetylatie,
methylatie, … . Het zijn dus conjugatie reacties: covalent koppelen van zaken om de H2O
oplosbaarheid te verhogen van het GM). Vb van een conjugatie reactie: stel je neemt een
NSAID (PARACETAMOL = para-acetoaminofenal) à deze wordt door fase II reacties
(glucuronidering, methylering, …) omgezet (naar bv paracetamol-glucuronide = heel hydrofiel)
in 90% van de gevallen gaat het hierdoor naar de urine (renale excretie). In de andere 10% van
de gevallen ondergaat het fase I reacties (vnl oxidatie) wat leidt tot de vorming van een
reactief molecule dat door GSH (gluthation) gaat binden en zo ook naar de urine wordt
gevoerd. NB je zou ook proparacetamol ingenomen kunnen hebben via IV-toegang, deze zou
dan eerst via fase I reacties naar paracetamol worden omgezet. Stel een persoon met
alcoholmisbruik: resultaat is inductie van de CYP450 enzymes waardoor er meer reactief
product wordt gevormd ó GSH voorraad kan uitgeput geraken en zo kan dit DILI (= drug
induced liver injury) veroorzaken. In dat geval moet N-ACETYLCYSTEÏNE worden ingenomen
(= antidotum) dat de GSH voorraad weer aanvult.
Renale excretie door de nier: vindt plaats in de glomerulus waar 20% van de bloedflow
aankomt (met hierin je GM): filtering hangt sterk af van de GFR-snelheid (= van het bloed
component naar urinaire component, normaal 80-120ml/min = 180L per dag ó plassen geen
180L per dag maar 1-2L omdat 99% gereabsorbeerd wordt). De maximale klaringsnelheid van
onze nieren is 700ml/min en niet 120ml/min! Omdat je bij deze laatste enkel rekening houdt
met de glomerulaire filtratie er kan ook nog bijdrage zijn van de tubulus (= tubulaire secretie)
en als hier al het bloed gezuiverd zou zijn dan komen we op 700ml/min uit! Klaring = volume
plasma dat gezuiverd kan worden.
Klaring van de nier is afhankelijk van de klaring van de glomerulus die op zijn beurt
afhankelijk is van enkele factoren namelijk fu en GFR. Reabsorptie (van urine terug naar
bloed) kan gebeuren als de concentratie in de urine groter is dan de contractie in het bloed.
Hier spelen we op in bij intoxicaties (te hoge concentratie van een bepaald GM): dan gaan we
meer vocht geven waardoor de urinaire concentratie daalt en de reabsorptie naar het bloed
dus ook daalt à meer van GM uitgescheden en de intoxicatie verdwijnt.
6
,HOOFDSTUK 4 – KWANTIFICEREN VAN DE PHARMACOKINETIEK (PK)
Het doel van het nemen van een GM is om in het therapeutisch window te zitten. Hydrofiele
GM (zoals HEPARINE) worden IV toegediend omdat deze niet over de weefsels kunnen en dus
mooi in de bloedbaan blijven). Als we dit doen zien we dat de curve mooi exponentieel daalt,
als we deze omzetten naar een log verloop dan kunnen we mooi Co afleiden en hieruit mbv
de gegevens dosis het Vd van het gebruikte GM bepalen (Vd = D/Co). Zien mooi dat al we de
dosis van het GM zouden verhogen dat dan ook Co zal verhogen ó Vd is dus een cte! Ook
kan ke (eliminatie cte) uit de log grafiek worden gehaald: ke = Cl/Vd. Ke kun je voorstellen als
een GM dat met dosis D in de circulatie komt en weer verdwijnt via de elilminatie constante
Ke. Examenvraag: wat is de kleinst mogelijk Vd als een GM niet over de weefsels kan
passeren en dus in het bloed blijft? Vd ongeveer 2-3L en niet 0 omdat het bloed voor 45% uit
hematocriet en 55% uit plasma bestaat en omdat het niet over weefsels kan kan het dus ook
niet over de celwand van de RBC’en in het plasma en is Vd dus gelijk aan het plasmavolume (=
2-3L). Vd opzich zegt niet veel, de halfwaarde tijd doet dit wel! Na 5 halfwaarde tijden is een
GM voor 97% uit het lichaam verwijdert en klinisch niet meer relevant! Na 3 hafwaarde tijden
zitten we onder de MEC en moet er een nieuwe dosis ingenomen worden om effect te
hebben! De halfwaarde tijd is een constante dus wanneer we bij een IV-toediening de dosis
zouden verdubbelen dan blijft deze constant want deze is afhankelijk van de ke! Deze uitleg
had betrekking tot een één compartiment systeem bij een IV-toediening en is dus niet van
toepassing van GM’en die ook distributie naar andere compartimenten (weefsels) vertonen
of bij GM’en die extravasculair worden toegediend. Bij een meer compartimenten model
krijgen we eerst een distrubutiefase (= bifunctioneel verloop). We kunnen dit ook zien in dia
88.
Bij een extravasculaire (EV) toediening (deze wordt veel meer gebruikt dan IV) ziet de curve
er anders uit omdat er nog een bijkomende absorptiefase is. Dus hier hebben we een
absorptie-, distributie (hier wordt de piek bekomen met bijhorende Cmax) en eliminatiefase
(metabolisatie door lever + excretie door nier), (zien we dia 89). Als we deze zouden omzetten
naar een logaritmische curve (zoals we deze bij de IV toediening) dan zien we dat de
eliminatiefase en lineair verband beschrijft waarbij we een t1/2z kunnen afleiden (= de
terminale eliminatie halfwaardetijd) die relevant als we de juiste frequentie en de dosis van
een GM willen kennen voor een bepaalde patiënt. AUC is een andere parameter die zegt
hoeveel GM er in de pt geraakt. AUC bepalen we via de trapezium methode (oppervlakt van
alle balkjes onder de curve optellen). M.b.v. AUC kunnen we de klaring en F ve GM bepalen.
Cl = D/AUC dus als AUC zeer groot is dan is de klaring zeer klein en blijft er dus heel veel GM
heel lang in de patiënt zitten. F (biobeschikbaarheid) is afhankelijk van de verhouding van IV
vs EV dus à Fabsoluut=AUCEV/ AUCIV (deze is natuurlijk afhankelijk van de dosis van beide) en
kan maximaal gelijk zijn aan 1 (= 100%) om AUCIV het maximale ( omdat deze de meest ideale
opname biedt) is dat er in je pt kan geraken! Dus meestal ligt de Fabsoluut ergens tussen 0 en 1,
deze verhouding leert ons dus hoeveel er effectief in de pt is geraakt. Ook bestaat er zoiets
als Frelatief hierbij wordt er niet t.o.v. de IV toediening vergeleken maar t.o.v. een andere
toedieningsvorm! Dit is soms nodig omdat voor sommige GM’s er geen IV toediening bestaat
en dan moet men een andere toedieningsvorm gebruiken zoals rectaal, per oraal, … .
Stel een pharmaceutisch bedrijf wil een GM maken en kiest ervoor om een KOPIE (generisch
middel = generieken = small molecules die uitgewisseld kunnen worden en zijn dus identiek
= witte product) te maken: deze moet aan enkele voorwaarden voldoen zoals de chemische
7
,samenstelling, toedieningswijze, biologische equivalentie (= is het biologisch gedrag
vergelijkbaar met het originele). Biologische equivalentie: hierbij moeten 3 zaken
gecontroleerd worden: AUC, Cmax en Tmax ó deze mogen slechts 20% van het originele
afwijken! Dit heeft een belangrijk effect op GM’en met een klein therapeutisch venster omdat
ze plots erbuiten zouden kunnen vallen (= NO-switch GM’en*, bv ANTI-COAGULANTIA =
biologicals = biosimilars = dit zijn zeer grote moleculen die niet identiek (omdat ze zulke
complexe structuur hebben) zijn maar wel gelijkaardig). Als deze wel zouden gebruikt
worden moet de pt extra goed opgevolgd worden (= TDM) om zo de dosis te kunnen bepalen
die bij hem aansluit.
Volledige lijst zie dia 95*.
In praktijk gaat men vaak gebruiken van de niet-compartimentele benadering. Conc stalen
over tijd meten à semi-log uitzetten à enkele laatste stuk bekijken à t1/2,z berekenen, Tmax
en Cmax (afleiden van grafiek) à klaring: via trapezium regel om AUC te bepalen ó Cl =
dosis/AUC0à oneindig ó geldt enkel bij GM via IV (Bij GM dat EV toegediend wordt, dan vaak
AUC kleiner dan IV en krijgen we een klaring die mogelijk een overschatting ondervindt. Hierbij
moet er dus met F rekening gehouden worden) à distributie: via extrapolatie. Kunnen zo dus
dus alle nuttige zaken berekenen.
Tot hier de één malige toediening van een GM, in de praktijk wordt een GM vaak meerder
keren toegediende dus daarom gaan we nu de herhaalde toediening bekijken: Een
herhaalde toediening kan pas werken als het doseringsinterval (thau) kleiner is dan 5 keer de
t1/2 (anders zou het middel al volledig uit het lichaam verwijderd zijn voor de tweede dosis
volgt). Vanaf dan start er een accumulatie van de tweede en eerste dosis tot een bepaalde
steady state concentratie (SS) waarrond de concentratie heel de tijd gaat fluctueren.
Verklaring: eliminatie (output) en toediening (input) zijn in evenwicht ó of maw input =
output. Het is natuurlijk gewenst dat SS tussen MEC en MTC ligt. SS = F . (D/thau) . 1/Cl waarbij
de dosis D en Css dus recht evenredig zijn met elkaar (als je een hogere dosis zou nemen dan
zou de SS hoger liggen) en omgekeerd evenredig met Thau en Cl. Er moet goed opgelet
worden bij lever en nier ziektes omdat hier de klaring (output) verstoord is waardoor er dus
een te hoge steady state bereikt zou kunnen worden ó gevaarlijk als deze boven de MTC ligt!
Voor het toedienen van GM’en is het eigenlijk het beste om frequenter te gaan doseren met
een kleinere dosis dan 1 keer met een grotere dosis. Reden? Minder fluctuaties rond de Css
en dus minder kans om boven MTC of onder MEC te komen. Doorgaans duurt het 5
halfwaarde tijden voordat Css bereikt wordt. Dit kan een probleem zijn voor GM’en met een
heel lange t1/2 het zou voor zulke dagen tot weken duren voor SS bereikt wordt! Oplossen via
oplaaddosis: (DL) deze dosis zorgt ervoor dat de gewenst Css in het plasma op een zeer korte
tijd bereikt wordt. Om deze dosis te bepalen moet er rekening worden gehouden met de
totale hoeveelheid (= in de weefsels + in de circulatie) die men wil verkrijgen, daarvoor
gebruikt men Vd (die door de dosis bepaald wordt, om zo het vasculaire en weefsel
compartiment te vullen, het brengt dus de plasmaEW in rekening) en de gewenste Css. In de
praktijk is de oplaad dosis vaak in meerdere fracties opgesplitst om zo te vermijden dat er
teveel in het vasculaire compartiment terecht zou komen. Toepassing van de oplaaddosis: bv
bij VIT-K-ANTAGONISTEN of bij de DIGOXINES; Stel dat de renale klaring bij een pt gelijk is
aan 0 en men geeft deze een GM dat enkel renaal geklaard wordt (dia 103) en er wordt een
gelijke dosis gegeven aan een gezond persoon en aan een persoon met nierproblemen.
8
, 1) Wat is het effect van de verminderde nierfunctie op de steady state + hoelang bedraagt
de tijd om de Css te bereiken? Css (ook gaat het langer dan 5 halfwaarde tijden duren
vooralleer deze bereikt wordt) zal stijgen omdat Css is afhankelijk van D, F, thau en Cl en
Cl gaat dalen.
2) Hoelang bedraagt de tijd voor de eliminatie nadat de diffusie gestopt werd? Ook langer
dan 5 keer de halfwaarde tijd.
3) Stel de nierfunctie valt volledig weg, wat doen we dan met DL? Moet deze
groter/zelfde/kleiner worden? Deze blijft hetzelfde. Dus we houden DL houden we
constant omdat deze onafhankelijk is van de klaring (!), wel gaan we de onderhoudsdosis
(Css = …) aanpassen ó want de klaring is gedaald. In de praktijk moet er ook aanvullend
een nierdialyse gebeuren en de concentratie verlagen anders zal de patiënt sterven.
Andere vraag: warfarine (t1/2 = 48u wordt eenmaal per dag genomen na een PE (pulmonair
embool) gediagnosticeerd werd.
1) Hoelang duurt het voordat een stabiele Cp bereikt wordt? 5 keer de t1/2 , het duurt dus
10 dagen (of 240 uur) om Css te bereiken.
2) Hoelang duurt het voor stabiele anti-coagulatie bereikt wordt? Dit zal langer dan 10
dagen zijn. De oplaaddosis kan hierbij redding bieden.
Voor sommige pt’en doet men TDM (= plasmaspiegelmetingen via bloedafname) om te gaan
kijken of het GM zich wel in het therapeutisch window bevindt in de pt. Deze metingen
gebeuren op het moment dat de concentratie zich in een dal bevindt. Waarom? Praktisch
gezien het makkelijkste om af te nemen: pt smorgens het GM niet laten innemen en
vervolgens meten (dan ben je zeker dat je in een dal zit). Hierbij wordt ook het
accumulatieratio berekend op basis van 2 punten: concentratie bij Tmax bij een herhaalde
toediening en concentratie bij Tmax bij een herhaalde toediening (zie dia 92).
Slow absorption zorgt voor een flip-flop situatie (dia 96): Normaal loopt de lineaire eliminatie
fase van de IV (kent enkel eliminatie) curve ((log C) ifv t) parallel met deze van de
eliminatiefase van een extravasculaire toediening (kent naast eliminatie ook absorbtie,
distributie en extrectie fase). Soms is er een situatie waarbij de twee eliminaties fase elkaar
kruisen (non parallel)! Dit komt door de aanwezigheid van een zeer trage absorptiefase die
nogsteeds bezig zal zijn wanneer de eliminatiefase start. Gevolg: de absorptiefase gaat de
eliminatiefase ‘contamineren’ omdat deze samen verlopen en elkaar dus tegenwerken!
Hierdoor verloopt de eliminatie dus minder snel (rico is minder stijl). We spreken hier van een
zogenaamde flip-flop situatie waarbij de kinetiek van de verschillende parameters niet correct
berekend kan worden omdat we de klaring en eliminatie constante zouden gaan
onderschatten. Je kan dan dus niet meer naar het t1/2z gaan kijken. Examenvraag: bij de
enterohepatisch recirculatie treedt er een flipflop situatie op waardoor de terminale
eliminatie halfwaarde tijd onderschat kan worden? Juist.
Soms spreekt men van stereoselectieve enantiomeren: hierbij hebben de twee enantiomeer
vormen een verschillende kinetiek en dit kan dus impact hebben op de dosis! Bijvoorbeeld: S
en R-vorm van OMEPRAZOLE: de S-vorm biedt 100 blokkering van een pomp terwijl de R vorm
dit niet does. Omeprazole is een racisch mengsel, dwz dat het uit een mengvorm van de twee
enantiomeren bestaat, daardoor kan het zijn dat het middel in verschillende ratio’s geklaard
9
