THEMA 1: MEDISCHE GENETICA
HC-01: Monogenetische ziekten en overervingspatronen
Monogenetische aandoening: Mendeliaanse overerving veroorzaakt door een mutatie in een
enkel gen (alkaptonuria). Determined by alleles at a single locus
‘Chromosome abnormalities’: kwalitatieve en/of kwantitatieve afwijkingen van
chromosomen
Locus: a specific position in the genome
Allele: alternative variation of a gene
Wild-type: het meest voorkomende allel
Variant/mutant: allel dat verschilt van wild-type
- Polymorfisme: veranderde nucleotidencode voor een bepaald gen die bij een
dusdanig groot percentage van de populatie voorkomt dat meestal niet meer van een
mutatie gesproken wordt
- Mutatie: nieuw in de familie (zorgt voor een ziekte)
Genotype: set van allelen van een persoon op een specifieke locus
Fenotype: observable expression of the genotype
EXPRESSIVITY
Severity of the expression of the phenotype in an individual with the mutation – variable
expression. Same mutation can have a different phenotypic expression
GENETISCHE HETEROGENITEIT = De mate waarin een ziekte wordt bepaald door
verschillende genetische profielen.
Allelische heterogeniteit: different alleles at certain locus
- Alleles have different functional consequences à different severity of the disease;
hemoglobinopathy. Verschillende allelen hebben een verschillende consequentie
voor het eiwit
Locus heterogeniteit: different loci (genes) cause same phenotype
- Different genes have similar functional consequence; retinitis pigmentosa of
doofheid.
PHENOTYPISCHE HETEROGENITEIT
Verschillende mutaties in hetzelfde gen zorgt voor verschillende fenotypes (=ziekten)
X-linked inheritance
- Vrouwen hebben 2 X-chromosomen, mannen maar 1 dus:
o Mannen zijn hemizygoot (W/Y, Mut/Y)
o Vrouwen hebben 3 mogelijke genotypen (W/W, Mut/W, Mut/Mut)
,Unusual segregation
- Mosaicism
o Somatic mosaicism
§ Ergens in lichaam ontstaat een mutatie in een lichaamscel
o Gonadal (germ-line) mosaicism
§ Ouders niet ziek, mutatie vindt plaats in de gameten die de mutatie
doorgeeft aan nakomeling
- Uniparental (iso/hetero)disomy
o Twee kopieën van een chromosoom zijn geërfd van één ouder en geen van de
ander
o Veroorzaakt door een non-disjunctie à verlies van genetisch materiaal omdat
anders niet levensvatbaar
o ND in meiose I: heterodisomy
o ND in meiose II: isodisomy
Imprinting: De genexpressie van een nakomeling wordt ouder specifiek doordat het allel van
de andere ouder wordt geïnactiveerd
- Komt door DNA methylering: onderdrukt transcriptie en daarmee genexpressie
Mitochondriale overerving:
- Alle nakomelingen van vrouwen met een mtDNA mutatie zullen mutant mtDNA
erven
- Mannen kunnen niet doorgeven
Conclusie monogenetische ziekten:
- Duidelijke overervering in families
- Stambomen geven informatie over de diagnose en de wijze van overerving
- Pas op voor onverwachte overervingspatronen (nieuwe mutaties, mitochondrieel,
uniparentale disomy)
- Overervingspatronen geven informatie over herhalingsrisico bij zwangerschap
(dominant, recessief, X-linked, autosomaal)
- Berekening van risico op dragerschap is een praktische toepassing in de medische
genetica
HC-04: Chromosomale ziekten en afwijkingen
Mitose
Identieke dochtercellen
46 chromosomen à 46 chromosomen
Begrippen tbv celdeling
Centromeer: de plek in het DNA waar na replicatie de zusterchromatiden bijeen gehouden
worden
Kinetochoor: structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
,Meiose
- Productie van gameten
- Halveren van aantal chromosomen
- Genetische variatie door crossing-over en recombinatie
Profase 1 van de meisose:
Synapsis (het moment dat de twee dochtercellen vormen) à de homologe chromosomen
vormen samen een bivalent, dit zorgt ervoor dat er crossing-over kan plaats vinden
Een chromosoomafwijking is alles wat afwijkt van 46 normale chromosomen
Numerieke chromosoomafwijkingen
- Ontstaan in meiose als de deling over de dochtercellen niet correct verloopt
- Non-disjunctie in meiose 1: homologe paren gaan niet uit elkaar. 2 lege haploïden, 2
haploïden met te veel chromosomen
- Polyploïdie: meer dan twee complete sets chromosomen
o Triploïdie: 69 chromosomen. Twee zaadcellen tegelijk
o Tetraploïdie: 92 chromosomen.
Levensvatbaar
Trisomie 13 à Patau syndroom
Trisomie 18 à Edwards
Trisomie 21 à Down
47, XXY à Klinefelter
45, X à Turner
X-inactivatie
- Vindt plaats in epiblast stadium (5000 cellen). X-chromosomen worden geteld, en op
één na worden allen geïnactiveerd. Het X-chromosoom dat wordt geïnactiveerd heet
het lichaampje van Barr.
- Xist gen; controleert X-inactivatie. Komt tot expressie op het geïnactiveerde X-
chromosoom
Structurele chromosoomafwijkingen
Gebalanceerd Ongebalanceerd
Geen verlies van genetisch materiaal Verlies of toename (deletie, insertie)
Geen fenotype Afwijkend fenotype
Translocatie = een verschuiving van een (stuk) chromosoom
Reciproke translocatie: in meiose I ontstaat er een quadrivalente i.p.v. bivalente structuur.
Kan gevolgen hebben voor nageslacht
Robertsoniaanse translocatie
- Kan op 3 verschillende manieren uit elkaar gaan, 6 verschillende gameten
Gevolgen chromosoomafwijking
, - Weinig of geen fenotypisch effect
- Kind met ernstige afwijkingen
- Doodgeboren of overlijdt snel
- Intra-uteriene vruchtdood
- Geen of korte implantatie in de baarmoeder
Technieken naast klassiek chromosomen onderzoek
- FISH, SNP-array
- Whole exome sequencing
- Whole genome sequencing
HC-06: Triplet Repeat Expansie Ziekte
Als genetische aandoening erger wordt door de generaties heet dat anticipatie – hangt af
van het aantal repeats. Meer repeats = heftigere aandoening
Penetrantie = hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het
afwijkend genotype
Repeatziekten
- Meestal repeat van 3 nucleotiden (ook 4,5,6 en 12)
Fragiele X-syndroom (X-gebonden recessief)
- Het fragiele X syndroom is een erfelijke aandoening waarbij iemand een bepaald
stukje van het erfelijk materiaal te veel heeft
o Expansie CGG repeats in FMR1
- Langer gezicht, grotere oren, veel oorontsteking, taalachterstand
- Matig-ernstige verstandelijke beperking
- Typisch gedrag: hyperactiviteit, autisme
- Fragiele X-syndroom à plaats van repeat voorkomt genexpressie
Ziekte van Huntington
- Ongeveer 1 op 10.000
- Autosomaal dominante overerving
- Bewegingsstoornissen, vooral chorea
- Cognitieve achteruitgang
- Triplet repeatexpansie (CAG) in het Huntingtine (HTT)-gen op de korte arm van
chromosoom 4. Hoe langer deze wordt, hoe erger de aandoening
Repeats in coderende sequentie
o Verlengd eiwit, toxisch voor neuronen à toxisch eiwit
o Tot aan 26 repeats à gezond persoon
HC-07: Psychologische aspecten van voorspellend onderzoek naar de Ziekte van
Huntington
HC-01: Monogenetische ziekten en overervingspatronen
Monogenetische aandoening: Mendeliaanse overerving veroorzaakt door een mutatie in een
enkel gen (alkaptonuria). Determined by alleles at a single locus
‘Chromosome abnormalities’: kwalitatieve en/of kwantitatieve afwijkingen van
chromosomen
Locus: a specific position in the genome
Allele: alternative variation of a gene
Wild-type: het meest voorkomende allel
Variant/mutant: allel dat verschilt van wild-type
- Polymorfisme: veranderde nucleotidencode voor een bepaald gen die bij een
dusdanig groot percentage van de populatie voorkomt dat meestal niet meer van een
mutatie gesproken wordt
- Mutatie: nieuw in de familie (zorgt voor een ziekte)
Genotype: set van allelen van een persoon op een specifieke locus
Fenotype: observable expression of the genotype
EXPRESSIVITY
Severity of the expression of the phenotype in an individual with the mutation – variable
expression. Same mutation can have a different phenotypic expression
GENETISCHE HETEROGENITEIT = De mate waarin een ziekte wordt bepaald door
verschillende genetische profielen.
Allelische heterogeniteit: different alleles at certain locus
- Alleles have different functional consequences à different severity of the disease;
hemoglobinopathy. Verschillende allelen hebben een verschillende consequentie
voor het eiwit
Locus heterogeniteit: different loci (genes) cause same phenotype
- Different genes have similar functional consequence; retinitis pigmentosa of
doofheid.
PHENOTYPISCHE HETEROGENITEIT
Verschillende mutaties in hetzelfde gen zorgt voor verschillende fenotypes (=ziekten)
X-linked inheritance
- Vrouwen hebben 2 X-chromosomen, mannen maar 1 dus:
o Mannen zijn hemizygoot (W/Y, Mut/Y)
o Vrouwen hebben 3 mogelijke genotypen (W/W, Mut/W, Mut/Mut)
,Unusual segregation
- Mosaicism
o Somatic mosaicism
§ Ergens in lichaam ontstaat een mutatie in een lichaamscel
o Gonadal (germ-line) mosaicism
§ Ouders niet ziek, mutatie vindt plaats in de gameten die de mutatie
doorgeeft aan nakomeling
- Uniparental (iso/hetero)disomy
o Twee kopieën van een chromosoom zijn geërfd van één ouder en geen van de
ander
o Veroorzaakt door een non-disjunctie à verlies van genetisch materiaal omdat
anders niet levensvatbaar
o ND in meiose I: heterodisomy
o ND in meiose II: isodisomy
Imprinting: De genexpressie van een nakomeling wordt ouder specifiek doordat het allel van
de andere ouder wordt geïnactiveerd
- Komt door DNA methylering: onderdrukt transcriptie en daarmee genexpressie
Mitochondriale overerving:
- Alle nakomelingen van vrouwen met een mtDNA mutatie zullen mutant mtDNA
erven
- Mannen kunnen niet doorgeven
Conclusie monogenetische ziekten:
- Duidelijke overervering in families
- Stambomen geven informatie over de diagnose en de wijze van overerving
- Pas op voor onverwachte overervingspatronen (nieuwe mutaties, mitochondrieel,
uniparentale disomy)
- Overervingspatronen geven informatie over herhalingsrisico bij zwangerschap
(dominant, recessief, X-linked, autosomaal)
- Berekening van risico op dragerschap is een praktische toepassing in de medische
genetica
HC-04: Chromosomale ziekten en afwijkingen
Mitose
Identieke dochtercellen
46 chromosomen à 46 chromosomen
Begrippen tbv celdeling
Centromeer: de plek in het DNA waar na replicatie de zusterchromatiden bijeen gehouden
worden
Kinetochoor: structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
,Meiose
- Productie van gameten
- Halveren van aantal chromosomen
- Genetische variatie door crossing-over en recombinatie
Profase 1 van de meisose:
Synapsis (het moment dat de twee dochtercellen vormen) à de homologe chromosomen
vormen samen een bivalent, dit zorgt ervoor dat er crossing-over kan plaats vinden
Een chromosoomafwijking is alles wat afwijkt van 46 normale chromosomen
Numerieke chromosoomafwijkingen
- Ontstaan in meiose als de deling over de dochtercellen niet correct verloopt
- Non-disjunctie in meiose 1: homologe paren gaan niet uit elkaar. 2 lege haploïden, 2
haploïden met te veel chromosomen
- Polyploïdie: meer dan twee complete sets chromosomen
o Triploïdie: 69 chromosomen. Twee zaadcellen tegelijk
o Tetraploïdie: 92 chromosomen.
Levensvatbaar
Trisomie 13 à Patau syndroom
Trisomie 18 à Edwards
Trisomie 21 à Down
47, XXY à Klinefelter
45, X à Turner
X-inactivatie
- Vindt plaats in epiblast stadium (5000 cellen). X-chromosomen worden geteld, en op
één na worden allen geïnactiveerd. Het X-chromosoom dat wordt geïnactiveerd heet
het lichaampje van Barr.
- Xist gen; controleert X-inactivatie. Komt tot expressie op het geïnactiveerde X-
chromosoom
Structurele chromosoomafwijkingen
Gebalanceerd Ongebalanceerd
Geen verlies van genetisch materiaal Verlies of toename (deletie, insertie)
Geen fenotype Afwijkend fenotype
Translocatie = een verschuiving van een (stuk) chromosoom
Reciproke translocatie: in meiose I ontstaat er een quadrivalente i.p.v. bivalente structuur.
Kan gevolgen hebben voor nageslacht
Robertsoniaanse translocatie
- Kan op 3 verschillende manieren uit elkaar gaan, 6 verschillende gameten
Gevolgen chromosoomafwijking
, - Weinig of geen fenotypisch effect
- Kind met ernstige afwijkingen
- Doodgeboren of overlijdt snel
- Intra-uteriene vruchtdood
- Geen of korte implantatie in de baarmoeder
Technieken naast klassiek chromosomen onderzoek
- FISH, SNP-array
- Whole exome sequencing
- Whole genome sequencing
HC-06: Triplet Repeat Expansie Ziekte
Als genetische aandoening erger wordt door de generaties heet dat anticipatie – hangt af
van het aantal repeats. Meer repeats = heftigere aandoening
Penetrantie = hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het
afwijkend genotype
Repeatziekten
- Meestal repeat van 3 nucleotiden (ook 4,5,6 en 12)
Fragiele X-syndroom (X-gebonden recessief)
- Het fragiele X syndroom is een erfelijke aandoening waarbij iemand een bepaald
stukje van het erfelijk materiaal te veel heeft
o Expansie CGG repeats in FMR1
- Langer gezicht, grotere oren, veel oorontsteking, taalachterstand
- Matig-ernstige verstandelijke beperking
- Typisch gedrag: hyperactiviteit, autisme
- Fragiele X-syndroom à plaats van repeat voorkomt genexpressie
Ziekte van Huntington
- Ongeveer 1 op 10.000
- Autosomaal dominante overerving
- Bewegingsstoornissen, vooral chorea
- Cognitieve achteruitgang
- Triplet repeatexpansie (CAG) in het Huntingtine (HTT)-gen op de korte arm van
chromosoom 4. Hoe langer deze wordt, hoe erger de aandoening
Repeats in coderende sequentie
o Verlengd eiwit, toxisch voor neuronen à toxisch eiwit
o Tot aan 26 repeats à gezond persoon
HC-07: Psychologische aspecten van voorspellend onderzoek naar de Ziekte van
Huntington
