e-les 23
Module 10.1.1: Metabolisme van basen en nucleotiden
Inleiding
- Basen worden afgeleid van AZ
- Kankercellen: Onsterfelijk, blijven delen en stoppen niet
- Kankercellen hebben ook een zwakke plek → met geneesmiddelen die zwakke plek
rake, antimetabolieten
Overzicht nucleotiden- en basenhuishouding van een cel
- Evenwicht van de verschillende nucleotiden
- Hergebruik basen = salvage weg
- De novo aanmaken van AZ en C-bron
- Overtollige basen afbreken en elimineren
- Pyrine en purine: 2 verschillende wegen
- Niet-essentiële AZ gebruiken om eventueel in grote hoeveelheden basen op te
bouwen
Nomenclatuur van basen, nucleosiden en nucleotiden → Tabel kennen!
Schema van de synthese van de verschillende nucleotiden
- De novo synthese begint met AZ en met een N-bron
- Drijfveer via de energy charge
Bouwstenen voor de opbouw van het purineskelet
- Eenvoudige bouwstenen die dienen om het skelet atoom per atoom op te bouwen op
de ribose ring
- N afkomstig van AZ
Vorming van de geactiveerde bouwsteen: PRPP
- Geactiveerde vorm van ribose
- Gaat base binden
- C1 is bijzonder → ATP gebruiken en de buitenste 2 P overdragen op C1
De novo purinesynthese: ingewikkelde anabole weg
- Purineskelet opgebouwd
- 10 reacties, gekatalyseerd door minder dan 10 enzymen
Metabole fluxcontrole van de purinesynthese
- 2de fase IMP laten diversifiëren
- Vertakte metabole weg
- Fluxcontrole aan het begin
De de novo synthese wordt mogelijk dankzij een “purinosoom”
- 10 enzymactiviteiten zitten in een ruimte dicht bij elkaar → in purinosoom
- GART trifunctioneel
- @kern 6 tal genen nodig voor die 10 activiteiten
- Promotor gedeeld door PPAT en PAICS
Chloë Van Hove
2de bach Biomedische Wetenschappen
,Voordeel van het bestaan van een “purinosoom”
- Aangetoond in celculturen met een antilichaam gericht tegen een enzym
- Cellen geen purines in kweekmedium → cellen zelf purines maken → enzymactiviteit
is puntvormig geconcentreerd
- Purines wel toegevoegd → purinosomen vallen uit elkaar → geen de novo synthese
→ fluorescentie heel diffuus
- Dynamisch systeem waar de fluxcontrole voor een deel berust op het opbouwen of
uiteenvallen van purinosomen
2 voorbeelden van salvage weg van purinesynthese
- Purines gebruiken om nucleotiden te maken = salvage weg
- Niet het purine skelet opbouwen atoom per atoom maar het purine in 1 stap op de
ribose ring plaatsen
- PRPP nodig → transfer reactie → adenine ipv pyrofosfaat
- PRPP nodig → transfer reactie → guanine ipv pyrofosfaat
De novo pyrimidine biosynthese: eerste fase
- Vrije basen opbouwen en in de laatste stap aan de ribose ring hechten
- Opbouw vrije basen → multifunctionele enzymen nodig
- 3 eerste reacties onderdeel van een trifunctioneel enzym
De novo pyrimidine biosynthese: tweede fase
- Vertakkingen!
De novo versus salvage weg van basen synthese
- Zowel voor de purines als de pyrimidines
- De novo: C-bron meestal glucose
- Salvage: Alleen PRPP nodig dat bevat alle E om te koppelen in 1 stap
Purine-analogen als antimetabolieten
- Stofjes gebruiken die inwerken op het metabolisme → verstoren → geneeskundig
voordeel uithalen
- Proliferatie van bepaalde virussen afremmen
- Herpes infecties: Stofje toedienen dat een nucleoside analoog is waarbij de ribose
ring structuur ontbreekt → ingebouwd in virale genoom → replicatie stopt
- HIV: Gebruikt reverse transcriptase om het RNA om te zetten naar cDNA
→ remmers voor dit transcriptase gebruiken
- Onderdrukken immuunsysteem
- Azathioprine: NS verbinding aan de base → verhinderen cellen om actief te worden
- Gebruikt na orgaantransplantatie
- Preventie van jicht
Extra stappen voor DNA synthese
- DNA bouwstenen → desoxyribose nodig
- Als base thymine nodig
Chloë Van Hove
2de bach Biomedische Wetenschappen
, Ribonucleotidereductase ⇒ desoxyribonucleosidedifosfaten
- Basen van de nucleotiden verschillen
- Rode d = deoxy
- 4 soorten reacties, lijken allemaal op elkaar → in dezelfde actieve site
- Interface = actieve site
- Radicaal valt de OH groep aan
- Naast een gewone fluxcontrole zijn er ook allosterische sites
Thymine synthese vereist…
- Uracil base veranderen in thymine base
- Methylering op de base zelf → werking van TYMS
- Serine nodig voor oplading → glycine
Waarom thymine als DNA base?
- Synthese thymine base: Op het niveau van monofosfaten
- Reductie van ribose: Op het niveau van difosfaten
- Waarom thymine als DNA base en niet uracil
- In DNA kan schade ontstaan door de oxidatieve deaminatie van cytosine
waarbij een N wordt vervangen door een O → cytosine wordt uracil
- G over U → fout → U weg
- U wel onderdeel van de 4 normale basen → herstelsysteem in problemen
Gevolg ⇒ gemethyleerde cytosine in DNA is mutageen
- T wordt niet herkend als fout
- Cel → replicatie → ingebouwd in de dochtercel
- Puntmutaties ten gevolge van gemethyleerde cytosines
“Antimetabolieten” van het pyrimidinemetabolisme
- Synthese van thymine uit uracil op het niveau van dUMP
Methotrexaat remt dihydrofolaatreductase
- Komt omdat het dus erg lijkt op de structuur die moet worden gereduceerd
- Competitie → geneesmiddel gaat ervoor zorgen dat er minder dihydrofolaat wordt
gereduceerd
Methotrexaat is een foliumzuur analoog (lijkt op dihydrofolaat)
- Beide structuren kunnen in de actieve site doordringen door hun gelijkenis
Methotrexaat is een competitieve remmer van dihydrofolaat reductase (DHFR)
- Methotrexaat remt de reductie van de dubbele binding in dihydrofolaat waardoor
tetrahydrofolaat niet meer ontstaat
Dihydrofolaatreductase vormt een enzym-substraat complex met zijn substraat
- 2 mogelijkheden
Methotrexaat neemt enzym “uit de circulatie”
- Substraat bindt niet maar de inhibitor
- Geen reactie
Chloë Van Hove
2de bach Biomedische Wetenschappen
Voordelen van het kopen van samenvattingen bij Stuvia op een rij:
√ Verzekerd van kwaliteit door reviews
Stuvia-klanten hebben meer dan 700.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet je zeker dat je de beste documenten koopt!
Snel en makkelijk kopen
Je betaalt supersnel en eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard voor de samenvatting. Zonder lidmaatschap.
Focus op de essentie
Samenvattingen worden geschreven voor en door anderen. Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel. Zo kom je snel tot de kern!
Veelgestelde vragen
Wat krijg ik als ik dit document koop?
Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.
Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?
Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.
Van wie koop ik deze samenvatting?
Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper chlovanhove. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.
Zit ik meteen vast aan een abonnement?
Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €12,49. Je zit daarna nergens aan vast.
