Deel 1: Inleiding tot farmacologie en concepten
Farmacologie = de studie van GM, Dit omvat: geschiedenis, oorsprong, fysiochemische eigenschappen,
werkingsmechanisme, kinetiek en gebruik van GM.
Farmacologie = de wetenschap die interactie tussen levende organismen en chemische verbindingen
onderzoekt.
Er wordt een onderscheid gemaakt tussen experimentele of preklinische farmacologie en klinische (humane)
farmacologie.
- Klinische farmacologie = de wetenschappelijke studie van GM bij mensen en omvat onderzoek en
ontwikkeling van nieuwe GM bij gezonde vrijwilligers en patiënten, evenals (de studie van) het gebruik van
bestaande GM.
- Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezighoudt met het dagelijks en
oordeelkundig gebruik van GM voor preventie, behandeling of diagnose.
-
In een therapeutische setting kunnen GM worden gebruikt voor:
• causale
• profylactische
• symptomatische
• substitutietherapie
Ondanks de beste bedoelingen van de arts en apotheker, veroorzaken GM vaak bijwerkingen en iatrogene
ziekten. Dit illustreert de dunne lijn tussen farmacologie en toxicologie: de studie van gifstoffen of de ongewenste
effecten van GM.
- Farmacodynamiek = effecten van het geneesmiddel op het lichaam.
- Farmacokinetiek = effecten van het lichaam op het geneesmiddel (bijvoorbeeld hoe het lichaam de
concentratie van het GM beïnvloedt).
Absorptie: transport van GM door biologische membranen
→ Dit gebeurt niet bij IV toediening!
A (Absorptie)= is de fase waarin een GM het lichaam binnendringt en de bloedbaan bereikt, bijvoorbeeld via
orale inname of intraveneuze toediening. Hierbij stijgt de bloedconcentratie van het middel geleidelijk. De
meeste medicijnen worden oraal ingenomen of ingespoten. Bij orale inname gebeurt dit vaak op een lege maag,
met standaard 240 mL water om het medicijn door te slikken.
1. Oraal medicijngebruik:
- Toedieningsvorm: via de mond (tablet of capsule).
- Voorwaarde: op een lege maag. → voor gestandaardiseerd onderzoek, pH stijgt bij eten dus dan verandert
oplosbaarh.
- Reden: meest patiëntvriendelijke en meest gebruikte vorm van farmacotherapie
Waarom mag je niet kauwen op tabletten?
1)Weinig stabiel: molecule (actieve stof) wordt snel afgebroken. Kauwen versnelt dit proces. Voorkomen dat
actieve stof te vroeg afgebroken wordt
2)Lokaal toxische effecten: toxisch voor mucose van slokdarm/maag
2. Proces van medicijnreis door het lichaam:
- Belangrijkheid van absorptie: processen vanaf orale inname tot vasculair compartiment.
- Beperking: niet van toepassing op intraveneus toegediende medicijnen.
3. Toepasbaarheid van principes:
- Transport over barrières: essentieel bij extravasculaire inname (bijv. dermaal, subcutaan, intramusculair).
- Doel: bereiken van het vasculaire compartiment en systemische effecten veroorzaken.
4. Farmaceutische fase na orale - Farmaceutische fase:
inname: - Vrijgave van het actieve farmaceutische ingrediënt (API) in de maag.
- Stap 1: passage door de slokdarm. - Tablet uiteenvallen en oplossing van de verbinding in maagvloeistof.
- Stap 2: aankomst in de maag. - Uitzondering: bruistabletten lossen op buiten het lichaam, wat de werking versnelt.
5. Gastro-intestinaal transport:
- Longitudinaal transport: door peristaltiek.
- Axiaal transport: door diffusie.
1
,6. Opnameproces:
- Plaats: proximale dunne darm (twaalfvingerige darm en jejunum).
- Maagrol: portaal dat snelheid van opname beïnvloedt.
- Impact op effectiviteit: indirecte invloed op snelheid van GM-werking.
Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen
Paracellulair transport
Paracellulair transport = is de opname van stoffen via poriën tussen cellen (enterocyten). Het draagt beperkt bij
aan de totale opname van GM en betreft vooral kleine, goed wateroplosbare verbindingen.
Transcellulair transport
Transcellulair transport = het transport van stoffen door hecelmembraan en is kwantitatief gezien de
belangrijkste route voor de opname van verbindingen door het darmslijmvlies. Verschillende soorten
transcellulair transport zijn:
Passieve diffusie
a) Passieve diffusie: transport waarbij de concentratiegradiënt (hoog naar laag) als drijvende kracht wordt
gebruikt. De diffusiesnelheid (d.w.z. flux, J) of het aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een membraan
wordt getransporteerd, wordt beschreven door de diffusiewet van Fick:
J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci) met: D = diffusieconstante; A= oppervlakte; d= dikte van het membraan;
P=verdelingscoëfficiënt.
1. Passieve diffusie en celmembranen
GM moeten celmembranen passeren, die uit een lipofiele fosfolipidenlaag bestaan. Via passieve diffusie bewegen
ze van hoge naar lage concentratie, zonder energieverbruik. Vetoplosbare stoffen diffunderen makkelijker door
de lipidenlaag, terwijl hydrofiele moleculen moeite hebben met deze barrière.
2. Partitiecoëfficiënt (P)
- De partitiecoëfficiënt (P)= een maat voor de vetoplosbaarheid van een GM en de mate waarin het zich verdeelt
tussen een lipofiele (vetachtige) en een hydrofiele (waterige) fase.
- GM moeten van een hydrofiele omgeving (buiten de cel) naar een lipofiele omgeving (binnen de cel, door het
celmembraan) kunnen bewegen. Als een molecuul niet vetoplosbaar is, zal het moeilijk door de membraan
komen.
3. Bepaling van de partitiecoëfficiënt
De P-waarde van een GM wordt bepaald door het in water (hydrofiel) en een lipofiel medium zoals octanol te
verdelen. Het GM wordt in beide fasen geschud en de concentratieverhouding tussen wordt berekend.
P = Concentratie in lipofiele fase (octanol)\Concentratie in waterige fase (water)
4. Interpretatie van P
P = 1: Het GM verdeelt zich evenredig tussen de lipiden- en waterfase, wat duidt op zowel water- als
vetoplosbaarheid.
P > 1: Het GM bevindt zich vooral in de lipofiele fase, wat wijst op vetoplosbaarheid en makkelijker
membraanpassage.
P < 1: Het GM zit voornamelijk in de waterfase, wat duidt op hydrofiliteit en moeilijkere membraanpassage.
5. Farmacokinetische gevolgen
-Hydrofiele GM (lage P) diffunderen nauwelijks door membranen en zijn minder geschikt voor orale opname,
maar nuttig voor lokale werking in de darmen, zoals bij antibiotica.
-Lipofiele GM (hoge P) diffunderen gemakkelijk door membranen, wat zorgt voor betere orale opname en
snellere opname in het lichaam.
6. Voorbeeld: Octanol
• Octanol, een alcohol met acht koolstofatomen, wordt vaak gebruikt als model voor de lipofiele fase
bij het meten van de partitiecoëfficiënt.
• GM met een verdeling van P ≈ 1 zijn zowel hydrofiel als lipofiel, wat een goede absorptie door
membranen bevordert.
2
,De diffusiesnelheid volgens de wet van Fick wordt beïnvloed door:
1. Kleinere moleculen (MW < 500 Da) met een hogere diffusiecoëfficiënt (D).
2. Een groter diffusieoppervlak (zoals de dunne darm).
3. Een hogere lipofiliciteit (hogere P), al kan bij P > 5 ophoping in membranen optreden.
4. Een grotere concentratiegradiënt tussen darm en bloed.
De diffusiesnelheid (J) is volgens Fick evenredig aan het concentratieverschil (ΔC) over het
membraan. →K=D.P
- J = diffusiesnelheid (hoeveelheid stof per tijdseenheid),
P<1; water-soluble
- K = een constante die afhangt van factoren zoals diffusiecoëfficiënt, oppervlak en
membraandikte
- ΔC = concentratieverschil (C₀ - Cᵢ) aan beide zijden van het membraan P>1; fatnsoluble
Biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS):
Klas Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld
I goed goed Paracetamol, theofylline
II slecht goed Digoxine, ciclosporine
III goed slecht ACE-remmers, ranitidine, bisfosfonaten
IV slecht slecht Tobramycine, paromomycine
Permeabiliteit van GM:
- Bepaald door: diffusieconstante en verdelingscoëfficiënt.
- Invloed op: transport over lipidemembranen.
Invloed van fysisch-chemische eigenschappen:
- Factoren: moleculaire grootte, lipideoplosbaarheid, pKa, pH.
- pKa en pH: bepalen mate van ionisatie van de verbinding.
- Vormen:
- Hydrofiele medicijnen (geïoniseerd): lossen gemakkelijker op in de waterige omgeving van de maag en het
maagdarmkanaal.
- Lipofiele medicijnen (niet-geïoniseerd): worden sneller geabsorbeerd door diffusie.
pH-verdelingstheorie:
Principe: verbinding hoopt zich op aan de kant van het membraan waar het de
hoogste ionisatie heeft.
Effect op opname: alleen ongeladen vormen diffunderen over membranen.
• Zwakke zuren: snel opgenomen in de zure omgeving van de maag (pH 1-2).
• Zwakke basen: slecht opgenomen in een zure omgeving.
Henderson-Hasselbalch-vergelijking:
b) Carrier-gemedieerd actief transport:
• Kenmerken: • Voorbeelden van stoffen:
o Transport tegen een concentratiegradiënt. o Monosacchariden zoals glucose.
o Vereist energie. o Aminozuren.
o Belangrijk voor hydrofiele stoffen. o Galzouten.
• GM die via actief transport worden opgenomen: • Locaties van actief transport:
o L-dopa. o Dunne darm.
o Penicillines. o Galwegen.
o Cefalosporines. o Niertubuli.
o ACE-remmers. o Bloed-hersenbarrière.
o Methotrexaat.
3
, • Kinetiek: volgt de Michaëlis-Menten-vergelijking: • Drager-eiwit:
o dS/dt = (C · Vmax) / (Km + C) o Substraatspecifiek.
▪ V: snelheid van het proces. o Kan verzadigd raken.
▪ Vmax: maximale snelheid bij verzadiging. o Onderhevig aan concurrentie.
▪ C: substraat- of geneesmiddelconcentratie.
▪ Km: concentratie waarbij de helft van de maximale snelheid wordt bereikt.
• Bij lage concentraties (C << Km) is de snelheid lineair met de concentratie.
Actief transport (met ATP):
• Gebruikt energie (ATP) om tegen een concentratiegradiënt te transporteren.
• Snelheid hangt af van ATP en transporter-affiniteit.
L-dopa:
• Carriers raken verzadigd bij hoge concentraties, wat opname vermindert.
• Concurreert met aminozuren uit voedsel, dus betere opname op een lege maag.
• Kleine doses over de dag verbeteren opname en voorkomen verzadiging.
c) Pinocytose: door de vorming van vacuolen of blaasjes (apicale endocytose gevolgd door basolaterale
exocytose) kunnen hoogmoleculaire verbindingen worden geabsorbeerd.
d) Transcytose is drager-gemedieerd transport waarbij het verbinding-dragercomplex wordt geabsorbeerd door
endocytose (bijv. vitamine B12 en ijzer).
e) Gefaciliteerde diffusie is diffusie (d.w.z. in de richting van de concentratiegradiënt) die afhankelijk is van een
dragereiwit. Pinocytose, transcytose en gefaciliteerde diffusie zijn kwalitatief onbelangrijk voor de opname
van GM.
Mechanismen die de opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van GM, zijn er ook (beschermende) mechanismen die
de opname van potentieel giftige stoffen in de cel/het lichaam beperken:
Effluxmechanismen en transportmoleculen
4
