Samenvatting Farmacokinetiek
College 1: Therapeutische relevantie, fundamentele concepten en terminologie
Farmacologie omvat de van farmacodynamiek en farmacokinetiek en het geeft kennis over farmaca.
Het is de interactie tussen het geneesmiddel en het lichaam.
• Farmacokinetiek is wat het lichaam met het geneesmiddel doet. Het zegt wat over de
concentraties van een geneesmiddel.
o Het zegt niets over de werking en het effect.
o Welke organen bereikt het, route en snelheid van uitscheiding.
• Farmacodynamiek wat doet het geneesmiddel met het lichaam? Het is het effect van het
geneesmiddel in het lichaam. Het zet bepaalde processen
aan in het lichaam.
Combinatie maakt een PK-PD response.
Farmacokinetiek bestudeert de lotgevallen van het geneesmiddel in het lichaam. Het is de
beschrijving van de 4 processen die geneesmiddelen in het lichaam ondergaan. De ADME factoren.
• A (absorptie) = opname, biologische beschikbaarheid.
o Nadat een geneesmiddel wordt aangeboden via een formulering en dit moet
worden opgenomen. Het kan lokaal werken of via de bloedbaan worden toegediend
en moet vervolgens organen bereiken.
• D (distributie) = verdeling over het lichaam.
• M (metabolisatie) = metabolisme of biotransformatie
• E (excretie) = uitscheiding.
o Door excretie en metabolisatie daalt de plasmaspiegel in het lichaam.
De mechanismen van de processen zijn bijvoorbeeld de verdeling in bepaalde cellen en andere niet
door aanwezigheid van andere membranen. Dit is belangrijk voor farmacokinetiek.
• De farmacokinetiek zegt wat over het verloop van de concentraties en processen in de tijd.
Farmacokinetiek
Bij de farmacokinetiek is het belangrijk dat er gerekend kan worden met deze processen. Dit kan in
de praktijk worden toegepast, zoals dosisaanpassingen voor de specifieke patiënt. Er is variabiliteit
tussen de patiënten. Farmacokinetiek is door variatie dus een essentieel hulpmiddel voor het
bepalen van de juiste dosering.
We willen dat iets werkt, dus moeten voldoende hoge concentraties aanwezig zijn bij bijv. een
bepaalde ontsteking. Dit is veranderlijk per persoon en dit doen we aan de hand van de
plasmaconcentraties. Er wordt gekeken naar de plasmaconcentraties en dit is variabel per persoon.
• Dit zorgt ook voor andere effecten, dus een groter of lager effect.
Door de plasmaconcentratie te weten, weten we of we een effect kunnen verwachten.
• Met kinetische gegevens kan met behulp van de plasmaconcentratie de dosering bepaald
worden. Dit is hoeveel je geeft en binnen het tijdsinterval dat het gegeven moet worden.
o Doseringsschema → plasma concentratie → concentratie in de bio fase → effect.
Vaak geldt een standaard dosering, het spectrum is dan breed. Maar soms is een precieze
berekening nodig.
De dosering zegt hoe vaak, hoe veel en hoe lang een geneesmiddel moet worden toegediend. Voor
verschillende groepen mensen zijn andere doseringen nodig. De dosering is voor de individuele
patiënt. Het is belangrijk om een optimale therapeutische werking te krijgen.
• Een optimaal balans tussen gewenste effect en het risico van ongewenste effect/toxiciteit is
nodig.
,Samenvatting Farmacokinetiek
Therapeutisch venster
Een multiple dosering is zichtbaar als een zaagtand omhoog. Bij elke toediening is zichtbaar dat de
plasmaconcentratie omhoog gaat en in de loop van de tijd weer daalt. Wanneer een nieuwe dosis
wordt gegeven, stijgt de concentratie.
• De plasmaconcentratie is uitgezet tegen de tijd.
• Voor de juiste dosering moet een bepaalde plasma spiegel worden opgebouwd.
Er is een goed effect als jouw concentratie zich bevind in het gebied tussen de minimale en maximale
gewenste effecten. Dit gebied is het therapeutische succes of therapeutische breedte, er is genoeg
geneesmiddel en dus genoeg effect en weinig/geen bijwerkingen.
• Concentratie lager dan deze → geen hoge concentratie bij het effect compartiment en geeft
geen effect, door bijv. verhoogde klaring of minder absorptie. Het
heeft dus geen nut om het geneesmiddel te nemen.
o De dosering moet dus worden aangepast.
o Minimaal gewenste concentratie.
• Bij een te hoge concentratie → toxische effecten en bijwerkingen.
o Dit is de maximaal gewenste concentratie.
In het plasma vindt niet het effect plaats. We kunnen het hier wel makkelijk meten. Het effect
compartiment is bijv. een tumor.
• We gaan ervanuit dat er een evenwicht en verband is tussen de concentraties in het plasma
en bij het effect compartiment. Als de concentraties in het plasma omhoog gaat, gaat ook de
concentratie bij het effect compartiment omhoog.
Geheel bloed: plasma + cellen (RBC, WBC, bloedplaatjes).
• Dit is +/- 6 L.
Plasma: water (90%), ionen, vetten en eiwitten (albumine)
• Dit is 55% van het bloedvolume, dus +/- 3L.
• Er zijn geen cellen aanwezig.
• Het ontstaat door het bloed af te draaien met stollingsfactoren, dan zal het bloed ontstollen.
Je draait de cellen af van het water.
Serum: plasma zonder stollingsfactoren (-fibrinogeen/-fibrine)
• Je laat het hier spontaan stollen door de stollingsfactoren in het bloed. Er ontstaat een
scheiding tussen bloedcellen met stollingsfactoren en deel zonder. Het is mee afgedraaid
met de bloedcellen.
Het is dus belangrijk om de juiste concentraties te bereiken maar ook te kijken of we met bepaalde
concentraties de dosis kunnen bepalen of aan te passen.
• Dit is mogelijk als je weet wat de farmacokinetische getallen zijn in de patiënt, zoals
verdelingsvolume of klaring.
• Er is een evenwicht tussen gewenste plasmaconcentratie en dosering
Bij een smalle therapeutische breedte is er een klein verschil tussen de minimaal en maximaal
gewenste concentratie. Aangezien de kans op een te hoge of te lage dosering hier zeer groot is wordt
de plasmaconcentratie hier vaak gemeten in plaats van berekend.
• Dit kan gebeuren m.b.v. therapeutic drug monitoring (TDM)
o Gemeten overeenkomen met gewenste concentratie.
Je meet dan de gemeten plasmaconcentratie en op basis daarvan titreer je de dosering.
• Je wilt nauw instellen dat de patiënt een bepaalde gewenste plasmaconcentratie specifiek
bereikt dat zorgt voor een gewenst effect.
• Medicijnen met een smalle therapeutische breedte: antibiotica, anti-epileptica,
antipsychotica en cytostatica.
,Samenvatting Farmacokinetiek
Casus Digoxine
Er is een 55-jarige vrouw, 70 kg. Wegens atriumfibrilleren wordt de vrouw al geruime tijd behandeld
met 1 dd (één maal daags) 0.375 mg dioxine. Het is een geneesmiddel met smalle therapeutische
breedte. De patiënt klaagt over misselijkheid. Is er sprake van een overdosering?
• Allereerst moet de arts de behandeling staken en de serumconcentratie digoxine bepalen op
het lab. Hiervan moeten referentiewaardes worden opgezocht. Er moet gekeken worden of
het buiten het therapeutische window zit en dus sprake is van overdosering.
Er wordt dan 3 uur na inname van de laatste tablet een bloedmonster afgenomen. De uitslag: 3,8
ng/ml. Dit is hoger dan de referentiewaarde van 0,8 – 2 ng/ml. Dus is er een overdosering aanwezig
en dus toxische spiegel (> 2,5 ng/ml). Wat is het advies voor de dosering van diogixine?
• Bijwerkingen zijn op grond van de plasmaconcentraties verklaarbaar. Er moet dus gewacht
worden met toediening, het moet verdwijnen uit het bloed. De halfwaardetijd van digoxine is
36 uur. Het zakken van de concentratie duurt dus meer dan een dag. Het advies is om een
paar dagen te wachten en daarna de dosis te verlagen. Na ongeveer een week moet de
serumconcentratie opnieuw worden gemeten of het goed is.
o Er moet berekend worden om in het therapeutische window te komen.
o Er wordt gekeken naar kinetische gegevens en gekeken hoe het kan afwijken van het
gemiddelde: klaring, verdelingsvolume.
o Het geneesmiddel wordt minder snel uit het lichaam verwerkt, de klaring is lager. De
plasmaconcentratie ligt daardoor hoger. Dus de dosering moet omlaag.
Hoe kan het dat de digoxineconcentraties opeens verhoogd zijn, het was eerst goed?
• Dit kan door verschillende oorzaken komen. Zo kan er bij de patiënt sprake van een
verlaagde nier- of leverfunctie waardoor de eliminatie via de organen verminderd. Maar dat
het opeens veranderd is dan een kleine kans.
• Een onvoorspelbare therapietrouw (moet regelmatig zijn)
• Er kan een interactie met een ander toegediend geneesmiddel waardoor de vrije
concentratie hoog is. Doordat het gebruik maakt van dezelfde transporters en competitie is.
• Verbetering van de conditie van de patiënt hoeft niet van invloed te zijn, aangezien deze
functie niet direct effect heeft op de ADME. Tenzij er grote veranderingen zijn.
Daling in het bloed leid tot daling in de perifere weefsels, er is een evenwicht.
Farmacokinetiek
Farmacokinetiek is dus voor het begrijpen van de relatie tussen dosis en effect.
• Dosering (hoeveelheid, frequentie, duur) + plasmaconcentratie (tijdsverloop, minimum –
maximum, gemiddelde spiegel) → effect (intensiteit, bijwerkingen, toxiciteit).
• We kunnen dus een bepaalde dosis geven gerelateerd aan effect.
Farmacokinetiek omschrijft wat er met het geneesmiddel in het lichaam gebeurt.
• Een geneesmiddel kan zich verspreiden over het lichaam. Er kan worden beschreven waar
het geneesmiddel heen kan gaan en wat het in dat deel van het lichaam doet.
o Wat heeft het daar voor werking, bijwerking en toxiciteit.
o En verandert dit in de loop van de tijd, waar het geneesmiddel zich bevind.
o Zo wordt het geneesmiddel eerst opgenomen bloed, later in lever, nieren en later in
skeletspieren en huid. Daarna kan de concentratie opbouwen in vet en botweefsel.
Er is dus variatie in de verdeling en het tijdsverloop. Dit is belangrijk te weten.
• Er kan sprake zijn van accumulatie in het lichaam → opstapeling van het geneesmiddel in
een bepaald deel van het lichaam, zoals vetweefsel. Dit kan dus zorgen dat na een bepaalde
tijd effecten pas ontstaan door de te hoge concentratie, zoals toxiciteit en bijwerkingen.
Ook de uitscheiding is onderdeel van de kinetiek en belangrijk te weten.
• Dit omvat uitscheiding in moedermelk en passage van de placenta. Dit is belangrijk voor
toediening van een geneesmiddel bij zwangeren.
, Samenvatting Farmacokinetiek
Een ander punt waar naar gekeken wordt is de vorming van metabolieten. In de lever zitten stoffen
die het geneesmiddel kunnen omzetten in metaboliet. Deze metabolieten kunnen wel = actief of
geen werking = inactief metaboliet hebben. Wanneer een actief metaboliet wordt gevormd heeft dit
ook effect op de werking. Het telt op bij het effect.
• Actief metaboliet heeft extra effect. Dit is een APART kinetisch profiel.
• Dus digoxine met apart metaboliet geld dat wanneer digoxine is verdwenen maar het
metaboliet draagt dan nog wel bij aan het effect.
o Beïnvloed de dosering.
Er kunnen dus ook toxische effecten ontstaan: carcinogenese/tetragonese
• Deze ontstaan door te hoge concentraties in organen.
Na toediening van het geneesmiddel ondergaat het verschillende fasen die met elkaar in verband
staan. Deze fasen zijn:
• Farmaceutische fase; formulering
• Farmacokinetische fase; hoe gaat het in het lichaam.
• Farmacodynamisch fase; wanneer het geneesmiddel op de plek van werking is.
Farmaceutische fase
De farmaceutische fase wordt bepaald door het soort toedieningsvorm van het geneesmiddel. Het
gaat om het vrijkomen van het geneesmiddel uit de toedieningsvorm in de oploste vorm. Het
geneesmiddel is alleen werkzame in opgeloste vorm. Vrijgifte vindt plaats door:
• Het uiteenvallen van de tablet
• Gecontroleerde release uit de toedieningsvorm.
Het geneesmiddel kan dan worden opgenomen via het darmlumen naar de bloedbaan. De
volledigheid, factie van de dosis, waarin het geneesmiddel vrijkomt en de snelheid waarmee dit
gebeurt is de farmaceutische beschikbaarheid.
Toedieningswegen
We kennen verschillende soorten toedieningswegen met een verschillende terminologie.
Intravasculair vs. extravasculair.
• Intravasculair is toediening direct in de bloedbaan.
o Intraveneus – ingebracht via aderen.
o Intra-arteriële – slagader
o De concentratie is direct hoog en neemt dan af.
• Extravasculair is buiten de bloedbaan. Er is absorptie nodig voor een systemisch effect.
o Het moet vanaf een bepaalde plek van injectie eerst een proces ondergaan van
absorptie in de bloedbaan.
o Spiegel laag → opbouwen tot maximum → naar minimum
Parenteraal vs. enteraal
• Parenteraal is toediening niet via het maag-darm kanaal; intraveneus, intramusculair, sub-
/intracutaan, pulmonaal, intranasaal, transdermaal, inhalatie.
• Enteraal is toediening via het maag-darm kanaal; oraal, rectaal, sublinguaal, buccaal
Lokaal vs. systemisch
• Lokaal: huid of slijmvlies (cutaan, nasaal, vaginaal, oculair). Deze middelen zijn niet gericht op
systemische effect.
o Er is weinig kinetiek.
• Systemisch: het wordt via de bloedbaan verspreid over het lichaam.
Subcutane toediening of intramusculaire toediening (in spierlaag) krijg je eerst een opbouw van de
plasmaconcentratie.