Immunologie
Enkele belangrijke vragen / onderdelen van de cursus :
- Hoe verlopen de immuunreacties tegen infecties?
- Aan wat is het succes van vaccinatie toe te schrijven? oa aan primaire en secundaire
antistofrespons (bij de 2e antigen blootstelling is er een grotere respons en er is een
isotype switch van IgM naar igG)
- Hoe kunnen tumoren herkend en verwijderd worden door cellen van innate
immunity?
- Kan een overmatige stimulatie of foutieve regulatie van het immuunsysteem leiden
tot allergische reacties of autoimmuniteit? (allergie testen : subcutane injectie van
het antigen)
- Autoimmuunziekten (bv. Reuma)
1. Inleiding
Hoe gebeurt de specifieke herkenning van antigenen?
→ dit is anders bij antistoffen en T cel receptoren
Antistoffen = via een sleutel-slot reactie en via waterstofbruggen, ionische
krachten, hydrofobe krachten en van der Waals krachten
T cel receptor = T cel herkent het antigen wanneer het wordt gepresenteerd
door een MHC molecule op een antigen presenterende cel, ze herkennen de
lineaire eiwitstructuren die worden gepresenteerd door MHC
-> genen die coderen voor MHC klasse bij de muis = H2
-> genen die coderen voor MHC klasse bij de mens = HLA
- K, D, L, zijn de klasse I genen die coderen voor de alfa
keten en die samen met b2M het MHC-klasse I molecule
uitmaakt.
- Bij elk van de genen zijn er verschillende allelen
- Elke combinatie van allelen wordt haplotype genoemd
en de allelen komen codominant tot expressie
,Bare lymphocyte syndroom :
= defect in het TAP molecule stukjes afkomstig van het proteasoom
-> niet binnen in het RER
-> blijven niet plakken op MHC
-> leeg MHC
-> heel weinig MHC1 aan de oppervlakte
-> NK cel treedt in werking (normaal wordt deze geïnhibeerd door
MHC1)
-> eigen cellen aanvallen
3 belangrijke eigenschappen van het immuunsysteem?
- diversiteit dat gekoppeld is aan specificiteit (antistof tegen virus X reageert niet tegen virus
Y)
- opbouwen van een geheugen
- onderscheid tussen vreemd en eigen (virussen zijn opgebouwd uit dezelfde 20 AZ)
Het model van collagen- induced arthritis (CIA) :
- muismodel voor rheuma
- gebaseerd op het inspuiten van muizen met collageen 2 en CFA (= olieachtige emulsie waar
dode mycobacteriën in zitten)
- collageen 2 inbrengen (afkomstig van kippen)
- muizen maken antistoffen tegen kippencollageen
- structuur komt overeen met het eigen collageen 2
- crossreactie → autoimmuniteit
2. T- cel maturatie
- T cellen matureren in de thymus
- B cellen matureren in het beenmerg
- de thymus bevat een cortex en een
medulla
- 𝛄δ-T cellen wijken af en hebben een apart
maturatie proces = cytokine producerende
cellen
- alfa-beta T cellen zijn de meest klassieke T
cellen
Schema :
- vanuit het beenmerg komt een
hematopoietische stamcel aan ( = een
hematopoietische precursorcel die in de
thymus zal matureren tot een mature T
cel)
, - t cel wordt een DN cel (dubbel negatieve cel, heeft geen CD4+ en CD8+)
- deze DN cel ondergaat een paar stadia en wordt een dubbel positieve cel
- deze dubbel positieve cel ondergaat nu een positieve en negatieve selectie
- nu worden ze volwaardige CD8+ en CD4+ cellen
T cel maturatie bestuderen in vitro :
- beenmerg stamcellen nemen en in celcultuur brengen
- aan de hand van groeifactoren (IL7)
-> Notch 1 + : vorming T cellen
-> Notch 1 - : vorming B cellen
Dubbel negatieve thymocyt ontwikkeling :
- thymocyt is een T cel van de thymus, in alle stadia
- 4 stadia :
- c-kit of CD117 = receptor voor de stamcelfactor
- CD44 = adhesiemolecule, belangrijk voor de beweging van de T cellen van
de cortex naar de medulla
- CD25 = IL2 receptor (alfa keten ervan), het bindend gedeelte (komt tot
expressie in DN stadia 2 en 3)
- alfa-beta T cellen nemen toe vanaf de geboorte
- 𝛄δ-T cellen nemen af in aantal na de geboorte
Het ontstaan van de T-cel receptor :
- in het DN3, DN4, DP stadium
- we moeten naar één bepaald type T cel gaan die één bepaald type
T cel receptor gaat vormen
- als de beta keten tot stand komt en als deze wordt getriggerd
door liganden dan stopt de allelische exclusie → alle T cellen die
daaruit komen zullen dezelfde beta keten hebben
- T cellen beginnen te prolifereren
- er komt bij al deze T cellen met dezelfde beta keten een andere
alfa keten
- diversiteit
- CD4 en CD8 coreceptoren komen ook tot stand
, Eind resultaat :
- een dubbel positieve T cel
- immature T cel omdat het zo wel CD4 en CD8 heeft
- mature alfa beta receptoren
- deze immature T cel ondergaat een zeer belangrijke positieve of
negatieve selectie
Gen reorganisatie van de T-cel receptor :
= draagt bij tot de zeer grote diversiteit
In theorie zouden er op die manier te veel T cellen ontstaan die we nooit
zullen gebruiken (bv T cellen die peptiden herkennen die aangeboden
worden door vreemde MHC moleculen).
Het immuunstelsel beschikt echter over een mechanisme :
- positieve selectie (= MHC restrictie) : alleen de T cellen die we nodig
hebben matureren, namelijk die antigenen kunnen herkennen
aangeboden door onze eigen MHC’s (en bij wijze van spreken niet
de MHC’s van onze buurman, want deze hebben we toch nooit
nodig)
- negatieve selectie (centrale tolerantie, centraal omdat het in de thymus voorkomt) :
eliminatie van die T cellen die met een te hoge affiniteit reageren met eigen MHC’s en
antigenen → potentiële autoimmune T cellen
Cortex :
- bovenaan zien we een DP thymocyt met CD4 en CD8, een volwaardige T
cel receptor en CD3 dat nodig is om de T cel te activeren
- positieve selectie : T cel gaat peptiden herkennen die aangeboden
worden door cTEC (cellen met zeer lange uitlopers die vol staan met
MHC moleculen en die niets anders doen dan presenteren) en als de T
cel die voorbij komt lichtjes (te sterk = negatieve selectie) blijft plakken
aan het MHC molecule dan wordt deze positief geselecteerd.
- death by neglect : deze kunnen geen MHC binden (bv. wel met die van
je buurman, maar deze heb je zelf niet nodig), dus deze sterven af
Medulla :
- hier is de negatieve selectie een zeer belangrijk proces
- negatieve selectie : mTec (lange cel met MHC moleculen), AIRE+
(autoimmuun regulatie) is gen dat verantwoordelijk is voor het tot stand
brengen van verschillende stukjes peptiden (kunnen ook peptiden van buiten
de thymus zijn) met als doel als de T cel voorbij komt en deze blijft hard
plakken dan gaat deze in apoptose gaan omdat het een autoimmuuncel is)
- dendritische cellen met zeer lange uitlopers vol met MHC1 en 2, zelfde
negatieve selectie principe
Enkele belangrijke vragen / onderdelen van de cursus :
- Hoe verlopen de immuunreacties tegen infecties?
- Aan wat is het succes van vaccinatie toe te schrijven? oa aan primaire en secundaire
antistofrespons (bij de 2e antigen blootstelling is er een grotere respons en er is een
isotype switch van IgM naar igG)
- Hoe kunnen tumoren herkend en verwijderd worden door cellen van innate
immunity?
- Kan een overmatige stimulatie of foutieve regulatie van het immuunsysteem leiden
tot allergische reacties of autoimmuniteit? (allergie testen : subcutane injectie van
het antigen)
- Autoimmuunziekten (bv. Reuma)
1. Inleiding
Hoe gebeurt de specifieke herkenning van antigenen?
→ dit is anders bij antistoffen en T cel receptoren
Antistoffen = via een sleutel-slot reactie en via waterstofbruggen, ionische
krachten, hydrofobe krachten en van der Waals krachten
T cel receptor = T cel herkent het antigen wanneer het wordt gepresenteerd
door een MHC molecule op een antigen presenterende cel, ze herkennen de
lineaire eiwitstructuren die worden gepresenteerd door MHC
-> genen die coderen voor MHC klasse bij de muis = H2
-> genen die coderen voor MHC klasse bij de mens = HLA
- K, D, L, zijn de klasse I genen die coderen voor de alfa
keten en die samen met b2M het MHC-klasse I molecule
uitmaakt.
- Bij elk van de genen zijn er verschillende allelen
- Elke combinatie van allelen wordt haplotype genoemd
en de allelen komen codominant tot expressie
,Bare lymphocyte syndroom :
= defect in het TAP molecule stukjes afkomstig van het proteasoom
-> niet binnen in het RER
-> blijven niet plakken op MHC
-> leeg MHC
-> heel weinig MHC1 aan de oppervlakte
-> NK cel treedt in werking (normaal wordt deze geïnhibeerd door
MHC1)
-> eigen cellen aanvallen
3 belangrijke eigenschappen van het immuunsysteem?
- diversiteit dat gekoppeld is aan specificiteit (antistof tegen virus X reageert niet tegen virus
Y)
- opbouwen van een geheugen
- onderscheid tussen vreemd en eigen (virussen zijn opgebouwd uit dezelfde 20 AZ)
Het model van collagen- induced arthritis (CIA) :
- muismodel voor rheuma
- gebaseerd op het inspuiten van muizen met collageen 2 en CFA (= olieachtige emulsie waar
dode mycobacteriën in zitten)
- collageen 2 inbrengen (afkomstig van kippen)
- muizen maken antistoffen tegen kippencollageen
- structuur komt overeen met het eigen collageen 2
- crossreactie → autoimmuniteit
2. T- cel maturatie
- T cellen matureren in de thymus
- B cellen matureren in het beenmerg
- de thymus bevat een cortex en een
medulla
- 𝛄δ-T cellen wijken af en hebben een apart
maturatie proces = cytokine producerende
cellen
- alfa-beta T cellen zijn de meest klassieke T
cellen
Schema :
- vanuit het beenmerg komt een
hematopoietische stamcel aan ( = een
hematopoietische precursorcel die in de
thymus zal matureren tot een mature T
cel)
, - t cel wordt een DN cel (dubbel negatieve cel, heeft geen CD4+ en CD8+)
- deze DN cel ondergaat een paar stadia en wordt een dubbel positieve cel
- deze dubbel positieve cel ondergaat nu een positieve en negatieve selectie
- nu worden ze volwaardige CD8+ en CD4+ cellen
T cel maturatie bestuderen in vitro :
- beenmerg stamcellen nemen en in celcultuur brengen
- aan de hand van groeifactoren (IL7)
-> Notch 1 + : vorming T cellen
-> Notch 1 - : vorming B cellen
Dubbel negatieve thymocyt ontwikkeling :
- thymocyt is een T cel van de thymus, in alle stadia
- 4 stadia :
- c-kit of CD117 = receptor voor de stamcelfactor
- CD44 = adhesiemolecule, belangrijk voor de beweging van de T cellen van
de cortex naar de medulla
- CD25 = IL2 receptor (alfa keten ervan), het bindend gedeelte (komt tot
expressie in DN stadia 2 en 3)
- alfa-beta T cellen nemen toe vanaf de geboorte
- 𝛄δ-T cellen nemen af in aantal na de geboorte
Het ontstaan van de T-cel receptor :
- in het DN3, DN4, DP stadium
- we moeten naar één bepaald type T cel gaan die één bepaald type
T cel receptor gaat vormen
- als de beta keten tot stand komt en als deze wordt getriggerd
door liganden dan stopt de allelische exclusie → alle T cellen die
daaruit komen zullen dezelfde beta keten hebben
- T cellen beginnen te prolifereren
- er komt bij al deze T cellen met dezelfde beta keten een andere
alfa keten
- diversiteit
- CD4 en CD8 coreceptoren komen ook tot stand
, Eind resultaat :
- een dubbel positieve T cel
- immature T cel omdat het zo wel CD4 en CD8 heeft
- mature alfa beta receptoren
- deze immature T cel ondergaat een zeer belangrijke positieve of
negatieve selectie
Gen reorganisatie van de T-cel receptor :
= draagt bij tot de zeer grote diversiteit
In theorie zouden er op die manier te veel T cellen ontstaan die we nooit
zullen gebruiken (bv T cellen die peptiden herkennen die aangeboden
worden door vreemde MHC moleculen).
Het immuunstelsel beschikt echter over een mechanisme :
- positieve selectie (= MHC restrictie) : alleen de T cellen die we nodig
hebben matureren, namelijk die antigenen kunnen herkennen
aangeboden door onze eigen MHC’s (en bij wijze van spreken niet
de MHC’s van onze buurman, want deze hebben we toch nooit
nodig)
- negatieve selectie (centrale tolerantie, centraal omdat het in de thymus voorkomt) :
eliminatie van die T cellen die met een te hoge affiniteit reageren met eigen MHC’s en
antigenen → potentiële autoimmune T cellen
Cortex :
- bovenaan zien we een DP thymocyt met CD4 en CD8, een volwaardige T
cel receptor en CD3 dat nodig is om de T cel te activeren
- positieve selectie : T cel gaat peptiden herkennen die aangeboden
worden door cTEC (cellen met zeer lange uitlopers die vol staan met
MHC moleculen en die niets anders doen dan presenteren) en als de T
cel die voorbij komt lichtjes (te sterk = negatieve selectie) blijft plakken
aan het MHC molecule dan wordt deze positief geselecteerd.
- death by neglect : deze kunnen geen MHC binden (bv. wel met die van
je buurman, maar deze heb je zelf niet nodig), dus deze sterven af
Medulla :
- hier is de negatieve selectie een zeer belangrijk proces
- negatieve selectie : mTec (lange cel met MHC moleculen), AIRE+
(autoimmuun regulatie) is gen dat verantwoordelijk is voor het tot stand
brengen van verschillende stukjes peptiden (kunnen ook peptiden van buiten
de thymus zijn) met als doel als de T cel voorbij komt en deze blijft hard
plakken dan gaat deze in apoptose gaan omdat het een autoimmuuncel is)
- dendritische cellen met zeer lange uitlopers vol met MHC1 en 2, zelfde
negatieve selectie principe
