PANDIT, INTRODUCTION TO THE PHARMACEUTICAL SCIENCES
H5. Drug delivery
Cytosol: zit in cytoplasma en bestaat uit water met opgeloste zouten, voedingsstoffen, gassen,
enzymen en eiwitten.
Intracellulaire vloeistof: gescheiden van extra-cellulaire vloeistof (waterige omgeving buiten de cel)
door het celmembraan.
Afhankelijk van de grootte, structuur en fysisch-chemische eigenschappen zal een medicijn wel/niet
een bepaalde cel binnen kunnen gaan.
Cellen zijn georganiseerd in weefsels volgend organisatieniveau. 4 soorten weefsels:
- Spierweefsel
- Zenuwweefsel
- Bindweefsel
- Epitheelweefsel
Een medicijn moet vaak door verschillende typen epitheelweefsel heen om bij de ‘site of action’ en
het ‘target’ te komen functional membranes: multicellulaire weefselbarrière.
Functies van het celmembraan/plasmamembraan:
1. Structuur: waterige cel-inhoud bij elkaar houden;
2. Barrière: cel-inhoud scheiden van waterige buiten vloeistof;
3. Sensitivity/gevoelig: reageren op de omgeving;
4. Regulatie: beheren van transport in/uit de cel.
Het celmembraan bestaat uit vetten (lipiden), eiwitten en koolhydraten.
Lipiden: nonpolaire groepen (hydrofoob). Lipiden gaan weg van water en gaan zitten in het vette
celmembraan.
Eiwitten: macromoleculaire ketens, gebouwd van aminozuren 3D structuur. De tertiaire en
quartaire structuur hangt af van de omgeving.
Koolhydraten: bestaat uit koolstof, waterstof en zuurstof (1:2:1). Belangrijk voor energievoorraad en
vormen het raam van DNA en RNA.
Glycoconjugaat: een koolhydraat gekoppeld aan een niet-koolhydraat. De twee belangrijkste typen
van glycoconjugaten in celmembranen zijn glycoproteïnen en glycolipiden. Het koolhydraat verzorgt
een bepaalde biologische functie op de eiwitten en vetten waaraan ze gekoppeld zitten. Wanneer
glycoconjugaten in het celmembraan zitten, bedekken ze het celoppervlak met specifieke
oligosacharide structuren die vaak cruciaal zijn voor celfunctie.
De lipidendubbellaag
Fluid mosaic model: bijna alle celmembranen hebben een
dubbellaag van lipiden waarin een variëteit van eiwitten zitten.
Het celmembraan is een vloeistof waarin vele moleculen vrij zijn
om door diffusie door het vlak van het membraan te gaan.
Fosfolipiden: groep van fosfaat-bevattende moleculen. Het
fosfaat is aan de bovenkant gebonden met een alcohol (bijv.
,choline). Het alcohol bepaalt de naamgeving van de fosfolipide. De fosfaatgroep in het molecuul is
negatief geladen, terwijl het alcohol positief geladen kan zijn (ionisatie van aminogroep)
fosfolipiden kunnen dus negatief geladen zijn of een zwitterion zijn bij fysiologische pH.
Eigenschappen van de dubbellaag:
• Sheet-like structuur
• De dubbellaag is dicht, terwijl het intracellulair en extracellulair van elkaar scheidt
• De laag wordt bij elkaar gehouden door hydrofobe interacties en Vanderwaals interacties
tussen de vetzuurketens en elektrostatische interacties tussen de polaire kop en
watermoleculen.
Cellulaire eiwitten: aanwezig in de dubbellaag en bepalen de eigenschappen van de dubbellaag.
Oplosbare eiwitten: bijv. plasmaproteïnen en enzymen, aanwezig in waterige omgevingen in het
lichaam. Het exterieur van het gevouwen eiwit bevat veel hydrofiele aminozuren die geladen zijn of
die waterstofbruggen kunnen vormen met water wateroplosbaar.
Membraaneiwitten:
- Extrinsic/peripheral eiwitten: grootste deel van de hydrofobe aminozuren zitten
dicht bij de membraaneiwitten.
- Integral/intrinsic eiwitten: deel zit in de waterige omgeving en deel in het
membraan.
- Transmembrane eiwitten: breidt zich in de breedte uit in het membraan.
• Marker eiwitten: identificeren cellen voor elkaar (bijv. immuunsysteem)
• Receptoreiwitten: doorgeven van informatie tussen extracellulair en intracellulair van de
cel
• Transporteiwitten: reguleren transport in en uit de cel
> Channel proteins: creëert een met water gevulde porie/kanaal zodat ionen en
kleine hydrofiele moleculen het membraan kunnen passeren.
Gated: kanalen kunnen open en dicht afhankelijk van de cel.
> Carrier proteins: (transmembrane eiwitten) een of meer kanten/plekken waar een
substraat kan binden. Het carrier eiwit kan dan het substraat in of uit de cel
transporteren.
, Transportmechanismen
Celmembranen zijn semipermeabel/selectief permeabel: bepaalde typen moleculen kunnen wel/niet
door het membraan. De snelheid van transport hangt af van zowel de compositie van elk specifiek
celmembraan als de eigenschappen van de opgeloste stof (grootte, lipofiliteit, lading etc.)
1. Passieve diffusie: kleine en lichte moleculen
2. Carrier-mediated transport: zowel kleine als grote moleculen
3. Endocytose & exocytose: macromoleculen en kleine partikels (bacteria). Endo gaat de cel in
en exo gaat de cel uit.
Passieve diffusie
Diffusie: de natuurlijke tendens van moleculen om te bewegen van een gebied met hoge
concentratie naar een gebied met lage concentratie totdat beide gebieden dezelfde concentratie
hebben evenwicht.
Passieve diffusie is niet afhankelijk van energie. Het blijft doorgaan zolang er concentratieverschil is
of concentratie gradiënt. Bij het evenwicht vindt er nog steeds uitwisseling van moleculen plaats,
maar bij gelijke snelheid.
Donor side: gebied met hoge concentratie
Receiver side: gebied met lage concentratie
Diffusiecoëfficiënt (D): constante die meet hoe snel een molecuul diffuseert in een bepaald medium.
Het hangt af van grootte (of moleculair gewicht), viscositeit van het medium en temperatuur.
FICK’S LAW OF DIFFUSION
C1 – C2= concentratiegradiënt van oplossing (mg/ml)
A = opp. v. membraan blootgesteld aan diffusie (cm2)
D = diffusiecoëfficiënt (cm2/s)
h = dikte van het membraan (cm)
Passieve diffusie door hydrofiele poriën
De lipidendubbellaag bevat poriën, gecreëerd door hydrofiele centra van membraaneiwitten. Deze
waterige poriën kunnen kleine moleculen en kleine opgeloste stoffen laten diffuseren als deze
kleiner is dan de diameter van de porie (ong. 0.5 nm). Meeste moleculen van geneesmiddelen zijn
echter te groot om hierdoorheen te transporteren.
Passieve diffusie door lipidendubbellaag
Het celmembraan is permeabel voor moleculen die kunnen oplossen in de lipidendubbellaag. De
geschikte balans van hydrofiliteit en lipofiliteit is essentieel voor dit transport. De log P mag niet <0
zijn maar ook niet >3.5. De lipidendubbellaag is niet permeabel voor geïoniseerde vormen van
zwakke zuren en zwakke basen geneesmiddelen. Alleen ongeladen en ongeïoniseerde vormen van
geneesmiddelen kunnen passief passeren. Dit mechanisme is erg belangrijk voor
geneesmiddelentransport. Geneesmiddelen worden zodanig ontworpen dat de balans tussen
hydrofiliteit en lipofiliteit wordt geoptimaliseerd.
H5. Drug delivery
Cytosol: zit in cytoplasma en bestaat uit water met opgeloste zouten, voedingsstoffen, gassen,
enzymen en eiwitten.
Intracellulaire vloeistof: gescheiden van extra-cellulaire vloeistof (waterige omgeving buiten de cel)
door het celmembraan.
Afhankelijk van de grootte, structuur en fysisch-chemische eigenschappen zal een medicijn wel/niet
een bepaalde cel binnen kunnen gaan.
Cellen zijn georganiseerd in weefsels volgend organisatieniveau. 4 soorten weefsels:
- Spierweefsel
- Zenuwweefsel
- Bindweefsel
- Epitheelweefsel
Een medicijn moet vaak door verschillende typen epitheelweefsel heen om bij de ‘site of action’ en
het ‘target’ te komen functional membranes: multicellulaire weefselbarrière.
Functies van het celmembraan/plasmamembraan:
1. Structuur: waterige cel-inhoud bij elkaar houden;
2. Barrière: cel-inhoud scheiden van waterige buiten vloeistof;
3. Sensitivity/gevoelig: reageren op de omgeving;
4. Regulatie: beheren van transport in/uit de cel.
Het celmembraan bestaat uit vetten (lipiden), eiwitten en koolhydraten.
Lipiden: nonpolaire groepen (hydrofoob). Lipiden gaan weg van water en gaan zitten in het vette
celmembraan.
Eiwitten: macromoleculaire ketens, gebouwd van aminozuren 3D structuur. De tertiaire en
quartaire structuur hangt af van de omgeving.
Koolhydraten: bestaat uit koolstof, waterstof en zuurstof (1:2:1). Belangrijk voor energievoorraad en
vormen het raam van DNA en RNA.
Glycoconjugaat: een koolhydraat gekoppeld aan een niet-koolhydraat. De twee belangrijkste typen
van glycoconjugaten in celmembranen zijn glycoproteïnen en glycolipiden. Het koolhydraat verzorgt
een bepaalde biologische functie op de eiwitten en vetten waaraan ze gekoppeld zitten. Wanneer
glycoconjugaten in het celmembraan zitten, bedekken ze het celoppervlak met specifieke
oligosacharide structuren die vaak cruciaal zijn voor celfunctie.
De lipidendubbellaag
Fluid mosaic model: bijna alle celmembranen hebben een
dubbellaag van lipiden waarin een variëteit van eiwitten zitten.
Het celmembraan is een vloeistof waarin vele moleculen vrij zijn
om door diffusie door het vlak van het membraan te gaan.
Fosfolipiden: groep van fosfaat-bevattende moleculen. Het
fosfaat is aan de bovenkant gebonden met een alcohol (bijv.
,choline). Het alcohol bepaalt de naamgeving van de fosfolipide. De fosfaatgroep in het molecuul is
negatief geladen, terwijl het alcohol positief geladen kan zijn (ionisatie van aminogroep)
fosfolipiden kunnen dus negatief geladen zijn of een zwitterion zijn bij fysiologische pH.
Eigenschappen van de dubbellaag:
• Sheet-like structuur
• De dubbellaag is dicht, terwijl het intracellulair en extracellulair van elkaar scheidt
• De laag wordt bij elkaar gehouden door hydrofobe interacties en Vanderwaals interacties
tussen de vetzuurketens en elektrostatische interacties tussen de polaire kop en
watermoleculen.
Cellulaire eiwitten: aanwezig in de dubbellaag en bepalen de eigenschappen van de dubbellaag.
Oplosbare eiwitten: bijv. plasmaproteïnen en enzymen, aanwezig in waterige omgevingen in het
lichaam. Het exterieur van het gevouwen eiwit bevat veel hydrofiele aminozuren die geladen zijn of
die waterstofbruggen kunnen vormen met water wateroplosbaar.
Membraaneiwitten:
- Extrinsic/peripheral eiwitten: grootste deel van de hydrofobe aminozuren zitten
dicht bij de membraaneiwitten.
- Integral/intrinsic eiwitten: deel zit in de waterige omgeving en deel in het
membraan.
- Transmembrane eiwitten: breidt zich in de breedte uit in het membraan.
• Marker eiwitten: identificeren cellen voor elkaar (bijv. immuunsysteem)
• Receptoreiwitten: doorgeven van informatie tussen extracellulair en intracellulair van de
cel
• Transporteiwitten: reguleren transport in en uit de cel
> Channel proteins: creëert een met water gevulde porie/kanaal zodat ionen en
kleine hydrofiele moleculen het membraan kunnen passeren.
Gated: kanalen kunnen open en dicht afhankelijk van de cel.
> Carrier proteins: (transmembrane eiwitten) een of meer kanten/plekken waar een
substraat kan binden. Het carrier eiwit kan dan het substraat in of uit de cel
transporteren.
, Transportmechanismen
Celmembranen zijn semipermeabel/selectief permeabel: bepaalde typen moleculen kunnen wel/niet
door het membraan. De snelheid van transport hangt af van zowel de compositie van elk specifiek
celmembraan als de eigenschappen van de opgeloste stof (grootte, lipofiliteit, lading etc.)
1. Passieve diffusie: kleine en lichte moleculen
2. Carrier-mediated transport: zowel kleine als grote moleculen
3. Endocytose & exocytose: macromoleculen en kleine partikels (bacteria). Endo gaat de cel in
en exo gaat de cel uit.
Passieve diffusie
Diffusie: de natuurlijke tendens van moleculen om te bewegen van een gebied met hoge
concentratie naar een gebied met lage concentratie totdat beide gebieden dezelfde concentratie
hebben evenwicht.
Passieve diffusie is niet afhankelijk van energie. Het blijft doorgaan zolang er concentratieverschil is
of concentratie gradiënt. Bij het evenwicht vindt er nog steeds uitwisseling van moleculen plaats,
maar bij gelijke snelheid.
Donor side: gebied met hoge concentratie
Receiver side: gebied met lage concentratie
Diffusiecoëfficiënt (D): constante die meet hoe snel een molecuul diffuseert in een bepaald medium.
Het hangt af van grootte (of moleculair gewicht), viscositeit van het medium en temperatuur.
FICK’S LAW OF DIFFUSION
C1 – C2= concentratiegradiënt van oplossing (mg/ml)
A = opp. v. membraan blootgesteld aan diffusie (cm2)
D = diffusiecoëfficiënt (cm2/s)
h = dikte van het membraan (cm)
Passieve diffusie door hydrofiele poriën
De lipidendubbellaag bevat poriën, gecreëerd door hydrofiele centra van membraaneiwitten. Deze
waterige poriën kunnen kleine moleculen en kleine opgeloste stoffen laten diffuseren als deze
kleiner is dan de diameter van de porie (ong. 0.5 nm). Meeste moleculen van geneesmiddelen zijn
echter te groot om hierdoorheen te transporteren.
Passieve diffusie door lipidendubbellaag
Het celmembraan is permeabel voor moleculen die kunnen oplossen in de lipidendubbellaag. De
geschikte balans van hydrofiliteit en lipofiliteit is essentieel voor dit transport. De log P mag niet <0
zijn maar ook niet >3.5. De lipidendubbellaag is niet permeabel voor geïoniseerde vormen van
zwakke zuren en zwakke basen geneesmiddelen. Alleen ongeladen en ongeïoniseerde vormen van
geneesmiddelen kunnen passief passeren. Dit mechanisme is erg belangrijk voor
geneesmiddelentransport. Geneesmiddelen worden zodanig ontworpen dat de balans tussen
hydrofiliteit en lipofiliteit wordt geoptimaliseerd.
