Samenvatting infectie & afweer
Lotte van der Linden 22/23
Immunologie
Immunologie
Immunologie is de leer van afweermechanismen. Als er een pathogeen in het lichaam komt
wilt het lichaam dit zo goed mogelijk bestrijden. Het lichaam kan hierin een beetje geholpen
worden door bijvoorbeeld vaccinaties. Er zijn verschillende soorten pathogenen die relevant zijn
voor dit blok. De bacteriën, parasieten, virussen en schimmels. Of een infectie met een
pathogeen zich überhaupt toont in een dier is afhankelijk van het dier zelf, het pathogeen en de
omgeving. Naast natuurlijk het beschermen van het lichaam is het onderdrukken van het
immuunsysteem ook cruciaal. Immuunreacties kunnen namelijk enorm veel schade aan
weefsels veroorzaken.
Innate immuunreactie
De innate immuunreactie is een aangeboren afweer. In principe heeft elk dier dit. Het
kan snel en ter plaatste geactiveerd worden. We spreken dan over minuten/uren. Het is
best een algemene reactie en zorgt ook niet voor langdurige immuniteit. Een reactie van
het innate immuunsysteem kan in verschillende stappen worden onderverdeeld.
1. Voorkomen van infectie door een barrière (huid, mucosa, etc.). Achter deze
barrières liggen enorm veel cellen van het innate immuunsysteem zodat er snel
gereageerd kan worden op eventuele infectie.
2. Pathogenen herkennen. Dit gebeurt op een veel simpelere manier dan bij het
adaptieve immuunsysteem waar we zo verder op in zullen gaan. Het komt er op
neer dat receptoren op cellen/weefsels geactiveerd worden wat tot een
ontstekingsreactie leidt.
3. Reactie van cellen van het innate immuunsysteem. De cellen reageren op het
pathogeen met behulp van eiwitten die het pathogeen doden/fagocyteren
4. Als het agens niet verwijderd kan worden door het innate immuunsysteem wordt het
adaptief immuunsysteem ingezet. In principe wordt dit tegelijk met het innate
immuunsysteem geactiveerd, maar het komt pas later op gang.
Eerste defensieven
Onder de barrière van epitheellagen liggen lokale ‘antibiotica’ eiwitten zoals
defensins en chalteliciden. Deze antimicrobiële eiwitten kunnen
pathogenen doden voordat ze het lichaam kunnen binnendringen. Er is ook
nog mechanische bescherming in de vorm van bijvoorbeeld knipperen en
peristaltiek. Als de eerste laag wordt doorbreken liggen er dus cellen van het
innate immuunsysteem onder de barrière.
Patronen herkennen
Het innate immuunsysteem herkent pathogen op zijn eigen, niet-specifieke manier. Het herkent
patronen van bacteriën en virussen. Dit doen ze met pattern recognition receptors (PRR).
Een voorbeeld van een PRR is een toll-like receptor (TLR). Deze receptoren zijn op
1
,plasmamembranen te vinden, maar ook intracellulair. Ze kunnen bijvoorbeeld pathogeen-
geassocieerde molecuul patronen (PAMP’s) herkennen. Toll-like receptoren zijn slechts een
voorbeeld, op een macrofaag zitten bijvoorbeeld weer hele andere receptoren.
Acute fase reactie
De acute fase reactie is de eerste ontstekingsreactie die ontstaat bij een infectie. Cellen die als
eerst geactiveerd worden door een pathogeen scheiden inflammatoire mediators uit zoals
cytokines, chemokines en complementfactoren. Bij zo’n ontsteking vind je ook de 5
kenmerken van een ontsteking: warmte, roodheid, zwelling, pijnlijkheid en functieverlies. De
mediator die uitscheiden worden door de cellen die als eerst geactiveerd zijn trekken nog veel
meer cellen van het immuunsysteem aan.
Cellen van het innate immuunsysteem
Welke cellen zijn nou eigenlijk van groot belang voor het innate
immuunsysteem? De belangrijkste zijn:
Macrofagen: produceren cytokines en fagocyteren pathogenen. Met
het produceren van cytokines induceren ze ontsteking. Zitten in bijna alle weefsels,
gedifferentieerde vorm van monocyten.
NK-cellen: doden cellen nadat ze merken dat er geen MHCI-receptoren
gepresenteerd worden op het membraan. Dit kan via fagocytose, degranulatie en
NETosis.
Granulocyten: er zijn 3 typen granulocyten: neutrofielen, eosinofielen en
basofielen. Ze leven kort maar nemen in grote aantallen toe tijdens immuunreacties.
Neutrofielen kunnen het best fagocyteren en pathogenen kapot maken met enzymen, maar
eosinofielen en basofielen kunnen het ook wel. Ze migreren alleen naar weefsels waar een
ontsteking is.
Mastcellen: spelen rol bij pathogenen door grote granules los te laten als ze worden
geactiveerd en zo ontsteking te veroorzaken.
Complementsysteem
Het complementsysteem is een systeem van eiwitten die circuleren door alle weefsels. Ze
kunnen geactiveerd worden door aanwezigheid van een pathogeen. De eiwitten uit het
complementsysteem zijn pro-enzymen: een molecuul dat als enzym actief kan worden maar
niet overal actief aanwezig is. Als er een pathogeen binnendringt zal het complementsysteem
zorgen voor het aantrekken van ontstekingscellen, vergemakkelijken van fagocytose en
stimuleren van adaptive immuunreactie .Voorbeelden van complementmoleculen zijn C3A
(signaalmolecuul), C3B, (plakt aan pathogeen, eat-me signaal) en MAC (complex van meerdere
eiwitten, vormt porie in pathogeen). Er zijn 3 manieren waarop het complementsysteem
geactiveerd kan worden, de klassieke pathway (Met antilichamen, C1q), lectine pathway en
alternatieve pathway. Alle paden leiden uiteindelijk naar het activeren van c3 convertase wat
leidt tot het knippen van C3 in C3A en C3B.
Pentraxines
2
,Een andere belangrijke groep ontstekingsfactoren zijn de pentraxines. Pentraxines vallen
onder de pattern recognition receptors (PRR) en zijn aan te tonen in het bloed tijdens een
ontstekingsreactie. Belangrijke pentraxines zijn CRP (eiwit dat omhoog gaat bij ontsteking),
SAP (komt uit lever) en PTX3 (gemaakt door ontstekingscellen). Al deze pentraxines zijn acute-
fase eiwitten.
MHC-receptoren
Er zijn twee typen MHC-receptoren in het lichaam die een grote rol spelen bij de afweer. Bijna
alle cellen in het lichaam (behalve rode bloedcellen) hebben een MHC-I complex. Deze
presenteren stukjes eiwit uit de cel. Als de cel geïnfecteerd is door een virus/bacterie of iets
anders, zal het MHC-I complex lichaamsvreemde antigenen presenteren, wat bellen laat
rinkelen in het lichaam. MHCII-complexen daarentegen zijn alleen te vinden op
antigeen-presenterende cellen. Een MHCII complex kan lichaamsvreemde
antigenen of eiwitten presenteren aan lymfocyten en zo een immuunreactie
opwekken. Als er antigenen gepresenteerd worden herkennen B-cellen de 3D-
structuur van het eiwit, en T-cellen alleen een epitoop (klein specifiek stukje eiwit).
Om in een MHC-molecuul te passen moeten eiwitten 8-10 aminozuren lang zijn en
een bepaald of erg vergelijkbaar aminozuur op 2 of 3 specifieke plekken hebben (peptide-
ankers). MHC-moleculen zijn polymorf, dus kunnen vele peptiden binden. Naast polymorf
(meerdere allelen) is MHC ook nog polygeen. Dit houdt in dat er verschillende genen zijn die
coderen voor dit complex, wat voor veel verschillende combinaties en net andere MHC-
moleculen kan zorgen. (3 genen, 2 allelen per gen = 6 opties)
Presentatie endogeen eiwit (MHCI)
Er zijn verschillende manieren waarop een endogeen eiwit op MHCI kunnen komen. Hieronder
een voorbeeld. Een endogeen eiwit wordt in een proteasoom in de cel tot kleine stukjes
geknipt. Door het TAP-kanaal wordt een stukje eiwit het ER in getransporteerd. In het ER kan
het binden op een MHCI-eiwit. Een MHC-eiwit kan het ER pas verlaten als er een eiwit bindt. Dit
complex wordt doorgestuurd naar het golgi, waar het verpakt wordt in een golgi vesicle en kan
fuseren met het plasmamembraan van de cel.
Presentatie exogeen eiwit (MHCII)
Een exogeen eiwit, zoals dat van een pathogeen, kan worden opgenomen in een cel en
belanden in een endosoom. Tegelijk zit het MHCII-complex in een blaasje uit het golgi nadat
het uit het ER is gekomen. Bij het complex zit een invariant chain. Dit eiwit bindt aan het
MHCII-molecuul en zorgt zo dat er geen andere eiwitten kunnen binden. In het zure blaasje
wordt de invariant chain er af geknipt door proteasomen, waarna een klein stukje eiwit overblijft,
CLIP. Wanneer HLA-DM bindt aan MHC wordt CLIP pas losgelaten, waarna het antigen kan
binden.
3
, Dendritische cellen
De connectie tussen het innate immuunsysteem en adaptieve
immuunsysteem zijn de dendritische cellen. Als er een pathogeen
binnendringt in het lichaam zal dit in aanraking komen met een dendritische
cel. Deze cel knipt het pathogeen in kleine stukjes en zorgt zo dat het
gepresenteerd kan worden op zijn MHCII-complex. Het migreert dan via de
lymfevaten naar een lymfoïde orgaan waar het T-cellen en B-cellen wilt
activeren. Dit kan alleen als er een perfecte match is van het antigen met de
BCR (B-cel receptor) en TCR (T-cel receptor) op de naïeve B-en T-cellen. Als ze geactiveerd
worden zorgt dit voor expansie en differentiatie.
Adaptieve immuunreactie
De adaptieve immuunreactie wordt veroorzaakt door verkregen afweer. Het is in principe
efficiënter dan de innate immuunreactie, maar het duurt een stuk langer voordat dit op gang is.
Wel wordt er immuniteit ontwikkelt tegen herbesmetting. Adaptieve immuniteit ontwikkelt zich
door het gehele leven van een dier en is op te splitsen in 2 delen: humorale afweer (B-
lymfocyten) en cellulaire afweer (T-lymfocyten). Het duurt langer totdat dit systeem op gang is
omdat B- en T-lymfocyten nog clonale expansie en differentiatie moeten doorgaan.
Geactiveerde T- en B-cellen worden ook wel effectorcellen genoemd.
Cytokinen en chemokinen
Er zijn 5 belangrijke cytokinen/chemokinen om te weten die door macrofagen en dendritsche
cellen worden uitgescheiden tijdens een immuunrespons.
IL-1B: activeert endotheel in vaten, activeert lymfocyten, maakt lokaal weefsel kapot en
vergroot toegang voor effectorcellen. Systemisch effect dat het koorts produceert en de
productie van IL-6 stimuleert.
TNF-a: activeert endotheel in vaten en vergroot permeabiliteit -> meer doorgang IgG en
complement. Meer drainage naar lymfeknopen. Zorgt voor koorts, mobilisatie van metabolieten
en kan voor shock zorgen.
IL-6: lymfocyt activatie, stimuleren antilichaam productie. Zorgt voor koorts en acute-fase eiwit
productie.
CXCL8: haalt neutrofielen, basofielen en T-cellen naar plaats van infectie.
IL-12: activeert NK-cellen en induceert de differentiatie van CD4+ cellen in Th1-cellen.
De 3 cytokines die ook systemische effecten hebben (IL-1B, TNF-a en IL-6) kunnen ook
nadelen hebben. Als er te veel systemische vasodilatatie plaatsvindt kunnen te veel eiwitten
door het gehele lichaam uittreden. In de kleinere vaten zal het bloed door alle cytokines stollen
en kan niks terug. Dit leidt tot sepsis.
T-cellen
Als een T-cel geactiveerd wordt door een dendritische cel met een antigen zal deze prolifereren
en differentiëren. Een naïeve T-cel kan differentiëren in verschillende soorten T cellen. Deze
zijn onder te verdelen in de cytotoxische T-cellen, T-helper cellen, regulerende T-cellen en
geheugen T-cellen. Tot welk type T-cel een naïeve T-cel differentieert hangt af van de
cytokines die de APC uitscheidt.
4
