Hoofdstuk 18 de celcyclus
Celcyclus, verschilt van organisme tot organisme, maar bepaalde eigenschappen zijn universeel.
Overzicht celcyclus
Duplicatie, niet alleen het DNA maar ook de organellen en bepaalde macromoleculen worden
gedupliceerd voor celdeling.
Groei, celgroei en deling wordt op elkaar afgestemd, waarbij celgroei vooraf gaat aan deling.
Mitose, hierbij deelt de celkern.
Cytokinese, hierbij deelt de cel in de uiteindelijke dochtercellen.
M-fase, mitose en cytokinese vormen samen de M-fase. De M-fase is meestal
maar een fractie van de gehele celcyclus qua tijdsduur.
Interfase, tussen opeenvolgende M-fases zitten een interfase die uit 3 delen
is opgebouwd: de S fase (DNA replicatie) en twee gap fase: G1 en G2. In deze
gap fases vindt groei plaats en houdt de cel zijn in- en externe omgeving in de
gaten om te kijken of die geschikt is voor celdeling en of alle voorbereidingen
goed zijn gegaan.
Klievingsdelingen, als de interfase net zo lang zou duren als DNA replicatie zou er niet genoeg tijd
zijn om de massa te verdubbelen en zou de cel elke deling krimpen. Dat is wat er gebeurt bij
klievingsdelingen.
Celcyclus controle systeem, eukaryote cellen bevatten een complex
netwerk van regulerende eiwitten voor de celcyclus. Dit zorgt
ervoor dat de celcyclus gebeurtenissen in een goeie sequentie
plaatsvinden en dat elk voorgaand proces compleet is voor het
nieuwe begint. Dit systeem controleert op belangrijke punten in de
celcyclus die we checkpoints noemen, waar ze de cyclus op pauze
kunnen zetten. Er zijn 3 belangrijke transitiepunten wat dat betreft:
- G1 naar S fase, hier bevestigd het systeem of de omgeving
gunstig is of niet. Zo zijn voor celdeling nutriënten en
bepaalde signaalmoleculen nodig. Als deze condities er niet
zijn kan cel in de G1 fase blijven of zelfs een
gespecialiseerde ruststaat, G0, aannemen.
- G2 naar M fase, hier bevestigd het systeem of het DNA onbeschadigd en compleet
gerepliceerd is.
- Tijdens mitose, controleert het systeem of de chromosomen goed bevestigd zijn aan het
mitotische spoelfiguur.
Kanker, als het controle systeem op een functioneert dat het er extensief aan celdeling wordt
gedaan, kan dat kanker opleveren.
Het celcyclus controle systeem
Machinerie, er zijn twee typen machinerie betrokken bij celdeling: een zorgt voor nieuwe
componenten voor de groeiende cel, de ander brengt de componenten in de juiste positie.
Celcyclus controlesysteem, zet beide machineries op de juiste tijd aan en uit. Dit systeem organiseert
de celcyclus machinerie door cyclische activatie en inactivatie van bepaalde eiwitten en
eiwitcomplexen. Met name fosforilatie en defosforilatie speelt hierbij een rol. De eiwitkinases die
hierbij betrokken zijn, zijn altijd aanwezig in de cel en worden op bepaalde momenten in de cyclus
geactiveerd, waarna ze weer snel geïnactiveerd worden. Dit aan- en uitzetten van kinases op de
juiste tijden wordt door een bepaalde set controlesysteem eiwitten uitgevoerd: cyclines. Deze
cyclines zijn nodig om Cdks actief te maken.
Cyclines, hebben zelf geen enzymatische activiteit, maar moeten aan de celcyclus kinases binden
om ze enzymatisch actief te maken. De concentratie van een specifieke cycline verloopt volgens
een cyclische trend.
Cdks, cyclin-dependent protein kinases, zijn altijd aanwezig in de cel, maar moeten geactiveerd
worden door cyclines die alleen op bepaalde tijden aanwezig zijn.
, Cycline-Cdk complex, kan wel aan fosforilatie doen en helpt bij het triggeren van verschillende
celcyclus gebeurtenissen. Verschillende complexen stimuleren verschillende stappen, aangezien ze
een verschillende set van eiwitten in de cel fosforileren.
M-cycline, is een cycline die in G2 actief is en daar de
overgang naar de M-fase triggert. Het vormt een
complex met M-Cdk.
S cyclines & G1/S cyclines, binden aan karakteristieke
Cdks is de G1 fases, S-Cdk en G1/S-Cdk, om over te
kunnen gaan naar de S-fase.
G1-cyclines, vormen eerder in de G1 fase een complex
met G1-Cdk en helpen daarmee de cel door de G1 fase
te leiden. Vorming van deze G1-Cdks is vaak
afhankelijk van extracellulaire signaalmoleculen die celdeling stimuleren.
[Cycline], de hoeveelheid van een eiwit hangt af van de aanmaak en afbraak. De hoeveelheid van een
bepaalde cycline neemt in de celcyclus gradueel toe en neemt dan opeens heel erg af. Deze graduele
toename komt door toename van transcriptie van cycline genen en de afbraak komt tot stand door
een gerichte vernietiging.
APC, anaphase-promoting complex, de abrupte afbraak van M en S cyclines in het midden van de M-
fase komt door een groot enzym complex genaamd APC. Dit complex tagt eiwitten met een
ubiquitine tag. Cycline afbraak kan de transitie van de ene naar de andere fase triggeren. M-cycline
afbraak, en daarmee de inactivatie van M-Cdk, triggert bijvoorbeeld het verlaten van mitose.
Inhibiterende fosfaatgroepen, de hoeveelheid cyclines
neemt gradueel toe, maar Cdk activiteit komt plotseling
tot stand. Dat komt doordat cycline-Cdk complexen
inhiberende fosfaten bevatten en om actief te worden
moet een Cdk dus gefosforileerd worden door specifieke
fosfatasen. Eiwit kinases en fosfatases reguleren dus de
activiteit van specifieke cycline-Cdk complexen. In de
afbeelding zie je dat Wee1 bijvoorbeeld een inhiberende
kinase is en dat Cdc25 een stimulerende fosfatase is.
Cdk inhibitie eiwitten, Cdk activiteit kan ook nog eens beïnvloed worden door inhiberende eiwitten.
Hiermee wordt vorming van actieve cycline-Cdk complexen voorkomen.
Het controle systeem staat alleen aantreding van de S fase toe als de omgeving geschikt is, triggert
mitose alleen als het DNA goed gerepliceerd is en initieert chromosoom segregatie alleen als de
chromosomen goed aan het spoelfiguur gebonden zijn. Dit wordt bereikt door een combinatie van
mechanismen. Bij de G1-S transitie weerhouden Cdk inhibitors de cel om de S fase te betreden. Bij de
G2-M transitie wordt activiteit van M-Cdk onderdrukt door de gebonden fosfaatgroepen en verlaten
van de mitose kan voorkomen worden door APC activiteit te remmen.
G1 fase
G1 fase, hierin vindt veel metabole activiteit, celgroei en repair plaats. Gebaseerd op intracellulaire
signalen wordt hier bepaald of de cel nog even in G1 blijft (of voor een lange tijd, G0) of dat de cel
doorgaat naar de S fase. Als de G1-S transitie eenmaal gebeurt is, zal de cel de celcyclus afmaken.
M-fase, in de M-fase zit de cel vol met actieve cycline-Cdk complexen. Als deze S- en M-Cdks niet
verwijdert worden, zal de cel na deling meteen weer zijn DNA repliceren en nieuwe celdeling
initiëren zonder tijd door te brengen in de G1 en G2 fases. Dit zie je vaak in vroege embryo’s
gebeuren. Om celdeling normaal plaats te laten vinden, moeten deze complexen echter verwijderd
worden. Dit wordt gedaan door alle aanwezige cyclines te vernietigen, de synthese van nieuwe
cyclines te blokkeren en door Cdk inhibitors in te zetten voor overblijvende complexen. Deze
robuuste reset zorgt ervoor dat de cel een stabiele G1 fase in kan gaan.
Mitogenen, zijn extracellulaire signaalmoleculen die een cel stimuleren om te delen. Zonder
mitogenen zal een zoogdierlijke cel in de G1 fase blijven. Deze signalen worden door andere cellen
