DIABETES MELLITUS
1 Definitie
Historisch: overmatig verlies van suiker via de urine
Correcter:
- syndroom (groep aandoeningen): DM1, DM2 (polygenetisch), na pancreas operatie, fibrotische
pancreas (muco), zwangerschapsdiabetes, door cortisone, erfelijke vormen (zz, monogenetische
gekende mutatie)
- gekenmerkt door verhoging glucosegehalte in bloed (hyperglycemie), met geassocieerde
veranderingen in glucose, eiwit- en vetmetabolisme, veroorzaakt door een relatief of absoluut
tekort aan insuline (productie) of een defecte inwerking daarvan (werking)
2 Indeling
* Gestoorde glycemie: glycemie boven normale grens, doch onvoldoende voor diagnose DM
* Impaired Glucose Tolerance (IGT): verhoogde glycemie na orale glucosetolerantietest (OGTT)
→ weerspiegelt verhoogd risico op het ontwikkelen van DM (conversie in ongeveer 7,5%/jaar),
macroangiopathie en microangiopathie
* Impaired Fasting Glucose (IFG): verhoogde glycemie als nuchter
→ wellicht ook verhoogd risicoprofiel, doch niet zo erg als bij IGT
* Echte diabetes:
- Type 1 diabetes mellitus (DM1): ß-celdestructie (meestal immuungemedieerd) die
uiteindelijk evolueert naar een absoluut insulinetekort (worden insuline dependent)
- Type 2 diabetes mellitus (DM2): insulineresistentie, met een variabele residuele
insuline secretie (de relatieve bijdrage van de factoren onderling verschilt sterk van
persoon tot persson) (niet per se insuline dependent)
- Secundaire diabetes: meerdere verschillende oorzaken, veel minder frequent
• na pancreas operatie
• door cortisone
- Zwangerschapsdiabetes (GD): verhoogde nuchtere of postprandiale glycemie zonder
DM-patiënt te zijn
3 Etiologie
3.1 DM1
(genetische voorbeschiktheid) → omgevings geïnduceerde trigger → auto-immunde ß-celdestructie
3.1.1 Genetische voorbeschiktheid
Bewijs: hoge concordantie bij eeneiige tweelingen (30-50%), veel minder bij twee-eiige tweelingen (3-5%)
Genen: polygenetisch; 30 genen en >150 loci beschreven
- sterke relatie met klasse II HLA-genen in het MHC-complex op chromosoom 6
o bijv. specifieke genen die bepaalde typen MHC-eiwit aan het oppervlak brengen
waardoor interactie met T-lymfocyten anders verloopt
- opm: niemand wordt geboren met DM1
- opm: ook verhoogde risico op andere AI-ziekten, typische de secretoire orgaanspecifieke ⇒
jaarlijks screenen
3.1.2 Omgevingsfactoren
Mogelijke triggers: dieet, (entero)virussen, toxines, microbioom = onduidelijk nog
3.1.3 Auto-immune ß-celdestructie
Pathofysiologie: trigger → stress → imbalans aanval en regulatie (bij voorbeschikten ↑)
1. Vermoedelijke trigger (virus/ toxine/ verhoogde behoefte = obees kind)
2. ß-cel (eilandje Langerhans) moet harder werken = stress
1
, ↓ ß-cel is gespecialiseerd/ extreem gedifferentieerd; 95% bezig met synthese en secretie
insuline (dat bovendien een ingewikkeld eiwit is) op maximale capaciteit en is dus zeer slecht in
iets anders doen/ meer doen
3. ß-cel gaat kapot/ in apoptose (OF veel gevoeliger worden voor aanvallen afweer systeem)
4. deeltjes ß-cel komen naar vrij en worden opgenomen door APC’s (macrofaag, dendritische cel)
5. processing antigenen en worden aan oppervlak van HLA-eiwitten gepresenteerd aan de rest van het
immuunsysteem
6. T-lymfocyten (CD4+) herkennen dat HLA-eiwit als lichaamsvreemd en worden geactiveerd
7. Gaan andere cellen van het afweersysteem activeren: eilandje van langerhans omsingelen en
uiteindelijk invaderen + ß-cellen selectief* stukmaken
- Macrofagen gaan op hun beurt in de pancreas inflammatoire cytokines maken,
zuurstofradicalen…
- CD8+ cellen gaan rechtstreeks cytolytisch inwerken in de ß-cellen die ze herkennen
- B-lymfocyten gaan AS maken (bijv. tegen insuline, GAD of membranaire ß-celeiwitten)
8. Viscieuze cirkel
- NL: dankzij regulator cellen in toom gehouden
- DM1: afweersysteem erfelijk auto-immuun voorbeschikt → deze cirkel
steeds opnieuw: insulitis → ß-cel destructie
*merk op: 𝛼-cellen blijven onaangeroerd
⇒ natuurlijk verloop:
1) preklinische stadia: geen symptomen maar wel al AS die zorgen voor
progressieve reductie van insulinesecretie, initieel (gedeeltelijk)
gecompenseerd door verhoogde insulinegevoeligheid
a. multipele auto-AS, normale glycemie
b. multipele auto-AS, al abnormale glucosetolerantie
2) klinische diagnose: meestal als 30% ß-cellen nog maar over
® meestal op jonge leeftijd (puberteit), MAAR kan ook op
middelbare of oudere leeftijd (LADA: late-onset auto-immunediabetes)
opm: soms regresseert de auto-immune activiteit zonder progressie naar klinische ziekte
⇒ belang auto-AS
- Screening bij eerstegraadsverwanten van DM1-patiënten: hoge titers van dergelijke antistoffen een
indicatie van verhoogd risico op DM1 binnen 10 jaar
o toekomst: screening op bevolkingsniveau
- De aanwezigheid van antistoffen bij een genetisch voorbeschikt persoon geeft niet per se
symptomen en kan zo jarenlang onopgemerkt blijven
- Dus met genetische en immunologische markers mogelijkse ontstaan van DM1 dus opvolgen
o cave: zijn biomerkers maar niet pathogenetisch (als je ze in andere pt inspuit krijgen zij niet
de ziekte)
§ als CD4 < zieke muis naar gezonde: geen DM1
§ als CD4 én CD8 T-lymfocyten < zieke naar gezonde: wel DM1
o toekomst: disease modyfing therapie voor mensen in de cirkel (ergens de prieze uittrekken)
3.2 DM2
Duale aandoening: insuline weerstandigheid (lever, spier, vetweefsel) + falende insulinesecretie (ß-cel)
Opm:
• iedereen die DM2 heeft, heeft per definitie een ß-cel die niet sterk genoeg is
• net als bij DM1 (~ tweelingen), sterk erfelijk bepaald (maar zeer zwaar onderschat): de juiste
genlocaties zijn echter nog onbekend (hoogstwaarschijnlijk polygenetisch)
2
, 3.2.1 Insulinedeficiëntie (ß-celdysfunctie) = BELANGRIJKSTE COMPONENT
Oorzaak: ongekend maar
* sterke ERFELIJKE component: sterkte ß-cel
* mogelijk spelers: inflammatoire cytokines uit vetweefsel, lever- en immuncellen, FFA en vrije
radicalen
Opm: werking neemt over de jaren progressief af → DM2 = progressieve ziekte
Ø steeds toenemende nood aan medicatie om de glycemiecontrole te behouden (ondanks initieel
goede behandeling)
o ook al gaat pt vermageren en bewegen dan nog zal die na 5y insuline nodig hebben
Ø toekomst: medicatie die progressieve deterioratie van de β-celfunctie kunnen tegenhouden
(incretines doen dit een beetje)
3.2.2 Insulineresistentie
Oorzaak:
· voornamelijk postreceptor signaaltransductie stoornis (verminderde autofosforylatie van de
insuline-R waardoor deze minder actief is als serine-kinase en als activator van andere
intracellulaire fenomenen (translocatie en activatie van glucosetransporters, ..))
· slechts deels maar verminderde receptoren
o NIET: te veel insuline waardoor receptor uitgeput = misconceptie
↓ risicofactoren:
o OBESITAS: opstapelen energie in het visceraal vet (niet subcutaan) als we te veel energie
binnenkrijgen
§ locatie: tusssen darmlissen, in lever (hepatosteatose, NAFLD), spieren, hart
§ metabool actief vet: verhoogde vrijzetting FFA en inflammatoire cytokines →
· mobiliseert gemakkelijk naar lever:
o glucoseproductie stijgt (gluconeogenese en glycogenolyse onvoldoende
onderdrukt)
o insulinesecretie (rechtstreeks of via glucosetoxiciteit) ongunstig
beïnvloeden.
· perifeer: opname van glucose in spieren door inflammatie bemoeilijkt
§ meten: wegen (overgewicht), maar beter buikomtrek
§ dan kan de insulineresistentie reeds jaren voor het manifest worden van DM2 ontstaan
§ DM2 naast obesitas ook geassocieerd met dyslipidemie, hyperuricemie, atheromatose of
hypertensie (metabool syndroom)
o OUDERDOM: daarom neemt het toe in onze streken
o SCEDENTARISME minder lichaamsbeweging
o (beetje ERFELIJKE component: o.a. ethniciteit)
Opm: dus DM2 kan zonder overgewicht (bijv. ouderen)
- sommige ethniciteiten krijgen sneller insulineresistentie bij minder opstapeling ectopisch vet
(Indiase, Aziaten, Afrikanen)
- heeel slechte ß-cel kan op 30y met niet te veel overgewicht kaukasier
Opm: overgewicht kan zonder DM2: bijv. als staalgoede ß-cellen
Ø wel verhoogd CV-risico → niet enkel screenen naar glycemie voor CV-risico
3.2.3 Onvoldoende incretine-effect (?)
Incretines: GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
Normale fysiologie:
1. voedselinname
3
