(11-10-2019)
H15, cel signaling
Quorum sensing, desondanks dat eencellige organismen voornamelijk onafhankelijk van elkaar
leven, kunnen ze wel communiceren en elkaar gedrag beïnvloeden. Bacteriën kunnen bijvoorbeeld
reageren op chemicaliën die door hun ‘buren’ uitgescheiden en in hogere concentraties accumuleren
wanneer sprake is van hoge dichtheid. Door dit proces, quorum sensing, kunnen bacteriën hun
gedrag coördineren.
Mating factor, gisten kunnen ook met elkaar communiceren. Dit doen ze ter voorbereiding op
paring. Een haploïde gist kan mating factor uitscheiden waardoor een gist van het andere mating
type zich klaar zal maken om te maten.
Extracellulaire signaalmoleculen, communicatie tussen cellen in
meercellige organismen wordt met name gemedieerd door
extracellulaire signaalmoleculen. De meeste cellen scheiden zowel
signalen uit als dat ze signalen ontvangen. Receptie van een signaal is
afhankelijk van receptor eiwitten. Binding van een ligand aan zijn
receptor activeer een of meer intracellulaire signaling pathways. Deze
zijn afhankelijk van intracellulaire signaling eiwitten. De doelwitten van
een signaling pathway worden effector eiwitten genoemd.
Intercellulaire signaling, links
zijn 4 voorbeelden van
intercellulaire signaling
weergegeven:
1. Contact-afhankelijk,
hierbij blijft het signaalmolecuul
aan de signaling cel gebonden
en heeft het alleen effect op naastgelegen cellen.
2. Paracrien, hierbij scheidt een cel signaalmoleculen uit
in de extracellulaire vloeistof. Deze lokale mediatoren
werken alleen in op de lokale omgeving. Wanneer de
signaling cel op zijn eigen signaal reageert, spreek je van
autocriene signaling.
3. Synaptische signaling, zenuwcellen/neuronen
kunnen hele lange uitlopers (axonen) hebben waarmee ze op
andere cellen projecteren. Wanneer een neuron geactiveerd wordt zal die neurotransmitters
afgeven bij de synaps waar de doelwitcel dan op reageert.
4. Endocrien, is een andere wijze van signaling over lange afstanden. Hierbij worden
signaalmoleculen, genaamd hormonen, aan het bloed afgegeven. Dit stelt ze in staat om
invloed uit te oefenen op doelwitcellen door het hele lichaam.
Receptor, onafhankelijk van de natuur van het signaal, reageert een doelwitcel altijd
doormiddel van een receptor die bij binding van een signaalmolecuul een respons
initieert. Veel signaalmoleculen werken in lage concentraties en hun receptoren binden
ze normaal gesproken met hoge affiniteit. In de meeste gevallen zijn receptoren
transmembraan eiwitten die meerdere intracellulaire signalen genereren wanneer het
ligand bindt. In sommige gevallen heb je ook intracellulaire receptoren en het
signaalmoleculen moet in staat zijn de cel binnen te dringen om hier aan te binden. In
dat geval moet het signaalmoleculen klein en hydrofoob genoeg zijn om over het
plasmamembraan te kunnen diffunderen.
Integratie, cellen integreren alle signaling informatie die ze verkrijgen om keuzes te
maken over celdeling, verplaatsing, differentiatie etc. Zo heeft een cel bijvoorbeeld een
specifieke combinatie extracellulaire survival signalen nodig om te blijven leven,
wanneer deze signalen afwezig zijn, zal de cel apoptose ondergaan. Celproliferatie en
, (11-10-2019)
differentiatie hebben ook weer specifieke combinaties van signalen nodig. De honderden
signaalmoleculen die een dier maakt kunnen in een ongelimiteerd aantal mogelijke combinaties
gebruikt worden om verschillende gedragingen te controleren. Vandaar dat een relatief klein aantal
type signaalmoleculen en receptoren voldoende is. De complexiteit ligt in de manier waarop cellen
reageren op de combinaties aan signalen die ze verkrijgen.
Signaalmolecuul, heeft verschillende effecten op verschillende doelwitcellen. Zo doet acetylcholine
de hartslag verlagen door een effect uit te oefenen op pacemaker cellen, terwijl het de productie van
speeksel stimuleert in salivary gland cells. Dit verschil in effecten resulteert uit verschillen in de
intracellulaire signaalmoleculen, effector eiwitten en genen die geactiveerd worden. Een
extracellulair signaal draagt op zichzelf dus weinig informatie; het induceert simpelweg een
celrespons die afhankelijk is van de ontwikkelingsgeschiedenis en het genexpressiepatroon van de
cel.
Cel-oppervlakte receptoren, er zijn 3 grote klassen aan transmembraan receptoren:
1. Ionkanaal gekoppelde receptoren, ook wel transmitter-
gated ion channels, zijn betrokken bij de snelle synaptische
signaling. Dit wordt gemedieerd door een klein aantal
neurotransmitters die in staat zijn ionkanalen te openen of
sluiten. Als gevolg verandert de ion permeabiliteit van
plasmamembraan kortstondig waardoor een
postsynaptisch doelwit geëxciteerd kan worden.
2. G-eiwit gekoppelde receptoren
(GPCR), werken door indirect de
activiteit van een ander
plasmamembraan gebonden
eiwit te reguleren, dit is meestal
een enzym of ionkanaal. Een
trimeer GTP-bindingseiwit (G
eiwit) medieert de interactie tussen de geactiveerde receptor en zijn doelwit. Activatie van
het doelwit eiwit kan de concentratie van een of meer kleine intracellulaire signaalmoleculen
veranderen (wanneer het doelwit een enzym is), of het kan de ionpermeabiliteit van het
plasmamembraan veranderen (wanneer het doelwit een ionkanaal is).
3. Enzym gekoppelde receptoren,
kunnen zelf als enzym
functioneren of kunnen direct
associëren met enzymen die ze
activeren. Meestal gaan ze maar 1
keer door het membraan heen. In
tegen stelling tot de andere 2
klassen zijn enzym gekoppelde
receptoren heterogeen in structuur. Het overgrote deel is echter een kinase of associeert
met eiwit kinases.
Second messenger, sommige intracellulaire signaalmoleculen zijn kleine chemicaliën die we second
messengers noemen (de first messenger is hier het extracellulaire signaal). Ze worden in grote
hoeveelheid geproduceerd als respons op receptor activatie en verspreiden het signaal over de hele
cel. Sommige second messengers zijn wateroplosbaar en diffunderen door het cytosol (cAMP en
Ca2+), terwijl andere lipofiel zijn en in het plasmembraan diffunderen (diacylglycerol, DAG). In beide
gevallen dragen ze het signaal over door bepaalde signaling of effector eiwitten te binden en aan te
passen.
Molecular switch, veel eiwitten die intracellulaire signalen doorgeven functioneren als moleculaire
schakelaars. Wanneer ze een signaal ontvangen, switchen ze van inactieve vorm naar actief tot een
ander proces ze weer inactiveert:
, (11-10-2019)
- Fosforilatie, de grootste klasse aan molecular switches bestaat uit eiwitten die
geactiveerd of geïnactiveerd worden door fosforilatie. Kinases binden covalent
een fosfaatgroep aan specifieke aminozuren, terwijl fosfatases ze juist
verwijderen. De activiteit, van eiwitten die gereguleerd worden door
fosforilatie, is afhankelijk van de balans tussen kinase en fosfatase activiteit.
- GTP-binding, andere molecular switches worden geactiveerd wanneer ze GTP
gebonden hebben en geïnactiveerd als ze GDP gebonden hebben. In de actieve
staat hebben ze meestal intrinsieke GTPase activiteit en kunnen ze zichzelf dus
uitschakelen door hun gebonden GTP te hydroliseren tot GDP. Er zijn 2 typen
GTP-bindende eiwitten:
o G-eiwitten, zijn grote trimere GTP bindende eiwitten. Deze helpen bij
het overdragen van het signaal van een geactiveerde GPCR.
o Monomere GTPases, ook wel monomere GTP-bindende ewitten
helpen bij het overdragen van signalen van veel klassen een cel-
oppervlakte receptoren.
Niet alle molecular switches in signaling systemin zijn afhankelijk van fosforilatie of GTP
binding. Sommige switches kunnen aan of uitgeschakeld worden door binding van een
ander signaaleiwit of een second messenger zoals cAMP of Ca2+, of door covalente
modificaties die anders zijn dan fosforilatie, zoals ubiquitilatie.
Kinases, binden een fosfaatgroep aan de hydroxylgroep van specifieke aminozuren (AZ). Er zijn 2
typen kinases:
- Serine/threonine kinase, het overgrote deel aan kinases fosforileert de AZ threonine en
serine.
- Tyrosine kinase, fosforileert tyrosines.
Kinase cascade, veel intracellulaire signaaleiwitten die gecontroleerd worden door fosforilatie zijn
zelf eiwitkinases. Deze zijn vaak georganiseerd in een kinase cascade waarbij activatie van de ene
kinase ervoor zorgt dat een andere kinase geactiveerd wordt.
GTP-bindende eiwitten, specifieke regulerende eiwitten controleren beide typen
aan GTP-bindende eiwitten:
- GTPase activating proteins (GAPs), duwen het eiwit richting een inactieve
vorm door de mate van hydrolyse van gebonden GTP toe te laten nemen.
- Guanine nucleotide exchange factors (GEFs), activeren GTP-bindende
eiwitten door de release van GDP te promoten en het zo mogelijk te maken
om GTP te binden. In het geval van de trimere G eiwitten dient de
geactiveerde receptor als GEF.
Cross-talk, intracellulaire signaalmoleculen delen het cytoplasma met een groot
aantal closely related signaling moleculen die een diversiteit aan cellulaire
processen reguleren. Het is onvermijdbaar dat een signaalmoleculen soms de verkeerde partner
bindt en modificeert, waardoor mogelijk ongewilde cross-talk en interferentie tussen
signaalsystemen plaatsvindt. Toch blijft een signaal vaak sterk, precies en specifiek. Dit heeft
meerdere redenen:
- Specificiteit & affiniteit, de interacties tussen signaalmoleculen en hun juiste partners
hebben een veel hogere affiniteit en specificiteit vergeleken met ongewilde partners. Dit
komt door precieze en complexe interacties tussen complementaire oppervlakten van de
twee moleculen.
- Negeren, een andere manier waarop cellen reacties met ongewilde achtergrondsignalen
voorkomen, is afhankelijk van de mogelijkheid van downstream doelwiteiwitten om zulke
signalen simpelweg te negeren. Deze eiwitten reageren alleen wanneer het upstream signaal
een hoge concentratie of activiteit bereikt heeft.
Signaal variabiliteit, cellen in een populatie kunnen random variaties in de concentratie en activiteit
van hun intracellulaire signaalmoleculen vertonen. Vergelijkbaar kunnen individuele moleculen in
hun activiteit of interacties met andere moleculen variëren. Deze signal variability introduceert een
